PPAR

·综述·

PPAR-γ与纤维化疾病关系研究进展*

雷蕾 综述 陈俊杰 岑瑛 审校

(四川大学华西医院烧伤整形科，四川 成都 610041)

【摘要】纤维化疾病是临床上常见的疾病，至今仍是一个治疗难题。近年来的研究发现，过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)中PPAR-γ亚型的活化或激动剂在器官纤维化的发生过程中有调节作用，可减缓纤维化进程。本文就PPAR-γ与肝、肾、肺、心肌、眼及皮肤等器官纤维化发病关系的研究现状与进展做一综述。

【关键词】PPAR-γ； 肝纤维化； 肾纤维化； 肺纤维化； 皮肤纤维化

器官纤维化疾病是各种致病因素导致的细胞外基质(extracellular matrix, ECM)在组织器官内持续过度沉积，最终导致器官结构改变及功能减退。过多沉积的 ECM并不具备原来器官实质细胞的结构和功能，最终可能导致器官的永久性损伤甚至死亡[1]。器官纤维化疾病是在临床上常见且非常难以治疗的疾病，波及范围较广，严重威胁着患者的健康和生命，可发生于各个器官，主要有：肝纤维化、肾脏纤维化、肺纤维化、心肌纤维化、眼纤维化和皮肤纤维化等。目前纤维化疾病是临床上的一个治疗难题，近几年已经成为医学研究热点[2-3]。近年有研究发现，过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator activated receptors, PPARs)中PPAR-γ亚型的活化或激动剂在各种器官纤维化疾病的发生发展过程中具有重要的调节作用，可以减缓纤维化疾病的进程[4-6]。本文现就PPAR-γ与纤维化疾病关系的研究进展做一综述。

1 PPAR-γ概述

PPAR-γ是一类属于核激素受体家族成员的转录因子[8]，其在炎症、肥胖、肿瘤、胰岛素抵抗、动脉粥样硬化以及糖代谢等病理生理过程中起到重要的调节作用[9-13]。PPAR-γ在蛋白结构上可分为4个主要的功能域，N端结构域包括A/B区构成的转录活化调节区和C区形成的DNA结合结构域，D区形成的可变形铰链区为转录活性调节结构域，位于C端的E/F区则形成配基结合结构域。其中配基结合结构域与配体结合后再联合转录活化区并与其相互作用影响PPAR-γ基因的转录调节[14]。

2 PPAR-γ与器官纤维化

2.1 PPAR-γ与肝纤维化 肝纤维化是慢性肝病向肝硬化发展的重要中间环节，ECM合成和降解不平衡最终导致ECM过度沉积是慢性肝损伤发展成肝纤维化的主要原因。PPAR-γ活化可抑制ECM mRNA 表达，使ECM合成减少，从而发挥抗肝纤维化作用[15]。降低肝星状细胞(HSCs)中过量表达的PPAR-γ、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、I型胶原蛋白和羟脯氨酸水平，达到抑制肝纤维化的目的[16]。康谊等[17]通过实验证明，肝纤维化程度越重，PPAR-γ mRNA表达越低，而α-SMAmRNA表达越高，从而表明PPAR-γmRNA表达的下降可能使α-SMA的数量增加，加速肝纤维化的形成。因此，我们推测提高PPAR-γmRNA表达可能改善肝纤维化。一氧化氮在纤维化的发生过程中起重要作用。黄津等[18]研究发现，用PPAR-γ激动剂干预人肝星状细胞(LX-2)能降低诱导型一氧化氮合酶的表达及活性，从而降低一氧化氮的合成，减少HSC活化和增殖引起的炎症介质的释放，最终达到抗肝纤维化的作用。因此，PPAR-γ在肝纤维化的防治中起重要作用，但机制有待进一步阐明。

2.2 PPAR-γ与肾脏纤维化 肾脏纤维化是一个渐进性的病理发展过程，其形成涉及细胞、细胞因子、ECM等因素之间复杂的相互作用，其中ECM的合成增多及降解减少，最终导致ECM的过度堆积是肾脏纤维化的主要病理过程，PPAR-γ对其中的多种因素和环节产生影响。PPAR-γ在正常肾脏主要表达于髓质集合管和间质细胞，遭受损伤性刺激时肾组织PPAR-γ表达会升高，且其表达位置可发生改变，在受损细胞上表达增强，这是一种保护性的代偿反应，使其更易被配体活化，对抗组织细胞损伤等炎症及氧化应激反应以及继发的间质成纤维细胞增殖。刘辉等[19]通过观察PPAR-γ激动剂对体外培养正常大鼠肾系膜细胞中转化生长因子(TGF-β)表达的影响证明，PPAR-γ通过下调TGF-β从而发挥抗肾脏纤维化作用。噻唑烷二酮(TZDs)是PPAR-γ激动剂，包括吡格列酮和罗格列酮。基质金属蛋白酶(MMPs)及其抑制剂(TIMPs)的平衡在ECM的降解过程中起重要作用。TGF-β能降低MMPs的活性，促进其抑制剂TIMP的产生，使ECM成分升高，导致肾脏纤维化。实验证明，PPAR-γ被罗格列酮和吡格列酮激活后，能通过TGF-β途径降低TIMP活性，从而改善肾脏组织纤维化[20]。李相友等[21]研究证明，血管紧张素能改善糖尿病大鼠TGF-β、α-SMA mRNA及蛋白水平上调、PPAR-γ mRNA及蛋白水平表达下调的现象，从而显著抑制肾小管纤维化，间接表明PPAR-γ上调可能有抑制肾小管纤维化的作用。何泳[22]通过实验观察到12周末的5/6肾大部分切除大鼠肾组织中PPAR-γ mRNA及蛋白水平降低，且在光镜下观察到肾小球中局灶阶段性硬化、肾小管上皮细胞变性等纤维化表现，故推测PPAR-γ表达下降与肾间质纤维化有关，上调PPAR-γ表达可能有改善肾脏纤维化功能；同时在5/6肾大部分切除、单侧输尿管梗阻、糖尿病大鼠模型中发现PPAR-γ激动剂能通过激活PPAR-γ降低肾小球中纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)、TGF-β1和Ⅳ型胶原的基因转录，减少ECM沉积，延缓肾小球纤维化。金国萍等[23]通过醛固酮灌注右肾切除大鼠，造成以纤维化为特征的严重肾损伤模型，用PPAR-γ激动剂罗格列酮治疗后肾损伤得到明显的改善，这一结果表明罗格列酮能通过激活核受体PPAR-γ治疗大鼠以纤维化为特征的肾损伤。PPAR-γ激动剂吡格列酮能通过刺激5-AMP激活性蛋白激酶(AMPK)和抑制炎症反应及氧化应激，修复足细胞损伤，改善肾组织纤维化[24]。这些研究提示PPAR-γ激动剂具有抗肾纤维化的潜在作用，可能成为延缓终末期肾功能衰竭的治疗新策略。

2.3 PPAR-γ与肺纤维化 肺纤维化是各种不同病因肺间质疾病的共同结局，其主要效应细胞为纤维母细胞，当肺受到各种物理或化学性伤害时，其分化为肌纤维母细胞并促进细胞外基质的沉积使得肺部结构重塑从而导致通气功能障碍。众多研究表明，PPAR-γ在肺纤维化的病理发生发展中起一定作用。PPAR-γ配体可降低TGF-β所致的肌纤维母细胞的分化和I型胶原蛋白的量来改善肺纤维化[25]。刘宏旭等[26]通过对小鼠气道纤维母细胞的原代培养并于特定时间加入TGF-β1或PPAR-γ配体罗格列酮或PPAR-γ抑制剂等物质，测定α-SMA、 结缔组织机制-纤维结合蛋白和Ⅰ型胶原蛋白的表达情况及对Smad3蛋白的磷酸化、与DNA结合能力和细胞核转位的影响，得出PPAR-γ配体能够通过阻断Smad3/TGF-β1信号传导通路抑制TGF-β1诱导产生的肌纤维母细胞分化和纤维化的细胞效应的结论。I型胶原1链(COLIA1)基因mRNA编码I型胶原蛋白(ECM的主要成分)。结缔组织生长因子(CTGF)能加强TGF-β1与其受体结合，引起TGF-β1/Smad3信号传导通路介导的纤维化。而PPAR-γ配体能显著抑制TGF-β1诱导的成纤维细胞COLIA1和CTGF mRNA表达，达到改善纤维化的目的，表明PPAR-γ配体抑制纤维化的作用部分可能是通过抑制CTGF基因实现的。PPAR-γ配体还能抑制TGF-β1诱导的成纤维细胞向肌成纤维细胞(分泌型和Ⅲ型胶原的主要分泌细胞)转化，改善肺纤维化[27]。潘晓娟等[28]通过体外实验发现，PPAR-γ配体可能通过与Smad3竞争性结合P300抑制TGF-β1诱导的肺成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，从而发挥抗肺纤维化作用。放射性肺纤维化是放射治疗的晚期并发症，严重影响患者的生活质量。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)是放射性肺纤维化形成的重要因素[29]，其作用是通过血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R)实现的[30]。吴荣等[31]通过建立放射性肺损伤的大鼠模型，治疗组用PPAR-γ的合成激动剂吡格列酮治疗，测定不同分组中AT1R的表达情况、分布，以及肺纤维化情况，得出吡格列酮对放射性肺纤维化有保护作用，且可能是通过下调AT1R来实现的。目前对肺纤维化尚无特效药物，PPAR-γ有可能会成为肺纤维化治疗新的切入点。

2.4 PPAR-γ与心肌纤维化 心肌缺血、高血压、糖尿病等诸多因素均可导致心肌纤维化。心肌纤维化病理表现为心肌成纤维细胞(CFs)过度增殖，ECM代谢失衡以及胶原大量沉积。心室重构是心肌受损时自身修复反应过度，表现为心肌纤维化。王颖婉等[32]通过大鼠实验证明淫羊藿苷具有减轻自发性高血压心室重构的作用，其机制可能与PPAR-α和PPAR-γ上调有关，证明PPAR-γ可能具有调节心肌纤维化的作用。高登峰等[33]研究证明在血管平滑肌中，PPAR-γ激活可抑制AngⅡ诱导的CTGF表达，同时抑制ECM沉积，从而对血管纤维化起重要的调节作用。心肌纤维化是糖尿病所致心脏损害的重要特征，实验证明糖尿病大鼠心肌组织中PPAR-γ表达下调，而用硫化氢干预糖尿病大鼠后PPAR-γ蛋白水平增加，心肌纤维化明显改善，表明PPAR-γ对心肌纤维化具有调节作用[34]。心肌纤维化大鼠模型中PPAR-γ含量降低，而用四逆汤干预实验大鼠显示，PPAR-γ含量明显升高，心肌纤维化相关因子心脏重量指数、心肌组织羟脯氨酸、心肌间质胶原容积分数、血浆细胞间黏附分子及TGF-β1均降低，心肌纤维化明显好转，证明四逆汤能通过激活PPAR-γ改善心肌纤维化[35]。PPAR-γ通路激活可抑制糖尿病心肌纤维化的发生、发展，在病程早期即可改善心脏功能[36]。以上研究提示PPAR-γ在多种病因所致的心肌纤维化中均具有调节作用。

2.5 PPAR-γ与眼纤维化 青光眼滤过手术主要的失败原因是滤过道的瘢痕化(纤维化)，其表现为人Tenon′s囊成纤维细胞(HTFs)的增殖及TGF-β2诱导的细胞外基质合成。PPAR-γ合成激动剂罗格列酮能抑制HTFs细胞分泌的TGF-β1、TGF-β2、 TGF-β3 mRNA和蛋白的表达，其合成激动剂罗格列酮和天然激动剂15d-PGJ2均能有效抑制TGF-β2诱导的HTFs细胞增殖和细胞外基质的合成，表明PPAR-γ对眼部纤维化可起到重要的调节作用[37]。增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)以纤维性细胞膜性组织在玻璃体和视网膜周围广泛增生为特征，是眼科常见致盲疾病之一。色素上皮细胞发生上皮细胞向间质细胞转变是PVR的发病机制，其中TGF-β在此转变过程中起重要作用；而大量研究证明PPAR-γ激动剂能降低TGF-β的表达，推断PPAR-γ能改善以纤维化为特征的PVR[38]。因此，PPAR-γ在眼部纤维化疾病中有重要的调节作用。

2.6 PPAR-γ与皮肤纤维化 皮肤纤维化疾病是一种临床上常见的纤维组织增生性疾病，其准确的发病机理尚不清楚。TGF-β1在瘢痕组织中的表达是正常组织的5倍，并且其表达水平与瘢痕增生程度成正比，可使成纤维细胞转变为肌成纤维细胞，且在皮肤中大量表达和持续存在，增加α-SMA的生成，加重瘢痕的增生和挛缩，是瘢痕增生的主要生长因子。杨崇志等[39]研究表明，PPAR-γ激动剂能降低α-SMA的表达，抑制TGF-β1诱导的正常成人成纤维细胞的转分化效应，起到抗皮肤纤维化的作用。Zhang等[40]实验发现在体外培养的人皮肤成纤维细胞中，曲格列酮能使TGF-β1、Ⅰ型胶原以及纤连蛋白(FN)的表达下降，证明PPAR-γ激动剂能阻断TGF-β1信号传导，改善皮肤纤维化。另有研究证明：PPAR-γ配体15-脱氧前列腺素J2(15d-PGJ2)及其激动剂曲格列酮和齐格列酮均能减少TGF-B1诱导FN的合成，表明PPARY的激活通过抑制TGF-β1诱导的瘢痕成纤维细胞ECM的合成发挥抗瘢痕成纤维细胞纤维化的作用[41]。这些研究提示，PPAR-γ激动剂在治疗皮肤纤维化疾病方面具有潜在的应用前景，有望成为临床上防治皮肤纤维性疾病的新途径。

3 小结与展望

PPAR-γ参与各类器官纤维化的病理发展过程，对其及其激动剂的研究也已成为医学领域的热点。虽然目前PPAR-γ参与各种器官纤维化疾病的具体机制尚不完全清楚，但随着研究的不断深入，相信PPAR-γ有可能成为器官纤维化疾病防治的新靶点，为纤维化疾病的预防和治疗带来新的希望。

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Research progress in the correlation between peroxisome proliferator-activated receptor gamma and fibrotic diseases

LEI Lei reviewing CHEN Junjie, CEN Ying checking

(Department of Burn and Plastic Surgery, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China)

【Abstract】Fibrotic disease is a common clinical disease and the treatment is still a problem. Peroxisome proliferator activated receptor-γ(PPAR-γ) is a subtype of peroxisome proliferator-activated receptors(PPARs). Recent studies have found that PPAR-γ′s activators or agonists have a moderating effect in the occurrence of organ fibrosis, it may slow fibrotic process. In this article, we reviewed medical literatures related to PPAR-γ and fibrotic diseases in liver, kidney, lung, heart, eyes, skin and other organ.

【Key words】Peroxisome proliferator activated receptor-γ; Hepatic fibrosis; Renal fibrosis; Pulmonary fibrosis; Skin fibrosis

基金项目：国家自然科学基金(81101180,81171822,81571915)；四川省科技厅应用基础项目(2016JY0153)

通讯作者：陈俊杰，教授，本刊审稿专家，E-mail:[e-mail];岑瑛，教授，本刊编委，E-mail:[e-mail]

【中图分类号】R 59

【文献标志码】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2017.03,34.

(收稿日期：2016-04-25； 编辑： 黎仕娟)