|
Angelman综合征（AS），又称天使综合征或快乐木偶综合征，是由母源15号染色体q11-13上的印记基因缺陷导致的一种神经发育性疾病。新生儿通常具有正常表型，发育迟缓最早出现在六个月左右，典型特征一般一岁之后方才显现。患者临床表现为重度精神发育迟滞、小头畸形、共济失调、不合时宜的大笑、癫痫、言语发育障碍、喜欢水和睡眠障碍等。目前，国外报道AS的发病率约为1/15,000-1/20,000。调查研究结果提示，不同人群AS发病率存在明显差异。目前，对于中国人群的AS发病率尚未有系统性的研究。 UBE3A基因定位在AS关键区域15q11-13中，含有16个外显子，覆盖的基因组约120kb，编码由865个氨基酸组成的泛素蛋白连接酶，相对分子质量为100，000，其表达具有组织特异性，仅限于脑组织。UBE3A基因属母源性，即来自母亲的UBE3A基因有表达，其表达缺失导致AS，来自父源的UBE3A基因被甲基化而不表达。 目前研究表明，4种明确机制会导致AS的发生： a. 母源缺失(75%)：在UBE3A基因区域母源染色体15q11.2-13关键区域发生4-6Mb的大片段缺失，致此母源UBE3A基因表达缺失； b.父源单亲二倍体（1-2%）：15号染色体父源UPD，因此缺乏母源的UBE3A基因，父源UBE3A基因不具表达活性; c. 病例为印迹缺失（imprinting defect）（3%）：母源15q11.2-13区域异常印记状态，引起UBE3A基因表达异常； d. 母源UBE3A基因发生突变（5-10%），无法正常表达。 这四种机制都会直接或间接引起UBE3A基因低表达或不表达；10-15%病例致病性未知。 Angelman综合征与Prader-Willi 综合征的致病区段相同，都为15q11-q13，不同的是Angelman综合征由母源15q11-q13缺失引起，Prader-Willi 综合征则由父源15q11-q13缺失引起。 AS的临床诊断标准主要依靠典型的临床表现来判断，主要标准如下： 1. AS患者在出生前及出生时头围正常，无重大出生缺陷。 2. 且具有正常的血液与代谢。 3. 经核磁共振成像(MRI)与CT照影显示脑组织结构正常，但可以观察到有轻微脑皮层萎缩或髓鞘形成障碍。 4. 发育过程迟缓但无技能损失。 5.语言障碍，极少或没有使用文字能力，接受语言能力和非语言沟通技巧高于语言表达能力。 6. 运动或平衡失调，普遍表现出共济失调或/和四肢颤抖。 7. 具独特的行为特征，包括发作性大笑、过度兴奋及注意力持续时间短等症状，可伴有癫痫。 实验室诊断是其确诊的唯一方法，特别是在疾病早期和症状不典型患者的诊断中具有重要作用。 实验室诊断 是确诊的唯一方法，特别是在疾病早期和症状不典型患者的诊断中具有重要作用。 1、DNA甲基化分析 AS患者是由第15号染色体的q11.2-13区域5-7Mb的缺失，单亲二体(UPD)或印记基因缺陷且只有一方未甲基化(异常双亲特定的甲基化印记)。需要注意的是，大多商业化的DNA甲基化分析测试不能够区分AS是由染色体片段缺失，单亲二体(UPD)还是印记基因缺陷(ID)引起的。所以，一些新的方法包括焦磷酸测序，甲基化特异性的多重连接依赖的探针扩增(MS-MLPA)，序列为基础的定量甲基化分析(SeQMA) 以及拷贝数分析的其他方法作为了解AS的致病机制已投入应用。 2、荧光原位杂交(FISH)与微阵列比较基因组杂交(array CGH) 通过荧光原位杂交(FISH)，微阵列比较基因组杂交(array CGH)或其他的缺失检测的方法检测出第15号染色体q11.2-13片段有5-7Mb的缺失的患者检出率率可达到68%(见表1)。 3、单亲二体的分析(UPD)。 利用家族病患先证者和父母双亲的DNA样本进行DNA多态性分析检测单亲二体(UPD)，其检出率约为7%。 4、印记中心分析 印记缺失在患者中大约占3%，患者普遍具有异常的DNA甲基化印记但荧光原位杂交（FISH）或微阵列比较基因组杂交(array CGH)分析正常并且无证明显示具单亲二体(UPD)。在印记缺失患者中，大约10-20%的患者由包括AS印记中心(IC)微缺失(6-200kb)所致。这些微缺失可利用多种缺失分析的方法检测出(见表1)。另80%-90%的印记缺失(IDs)患者被认为是在母亲卵子发生过程中或早期的胚胎形成过程中发生了表观遗传突变所致。 5、序列分析 当具有AS临床特征的患者DNA甲基化检测正常时，应考虑对其UBE3A基因序列进行分析。在AS患者中大约有11%具有典型的UBE3A基因突变。有少数AS患者UBE3A基因多外显子或整个基因缺失。这可以利用各种缺失分析的方法检测(见表1)。除此之外，一些微阵列比较基因组杂交技术也可以应用检测这些缺失。 遗传咨询 AS患者对家族成员的危险性如下： 先证者的父母。先证者的父母不会受到影响。先证者的父母是否被建议做遗传检测取决于此AS患者的致病机理。再发风险：若为缺失或UPD则风险低于1%；若为印迹中心或UBE3A基因突变则风险为50%。 先证者的后代。迄今为止，只有一例AS患者被报道生育。对后代危险性的考虑建议进行专业的遗传咨询。 先证者的其他家庭成员。如果先证者的母亲被检测出印记缺陷或UBE3A基因突变，则母亲的姐妹也有印记缺陷或突变的风险。没有受到影响的姐妹的任何一个孩子都有50%患AS的机率。没有受影响的先证者的舅舅将不会有患AS的孩子，但是其孙子有患AS的风险。 |
|
|
