IgG4相关性疾病临床特征分析*

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·论著·

IgG4相关性疾病临床特征分析*

姚春容1 崔贝贝2 林辉2 薛丽佳2 朱利君2 刘毅2

(1. 广元市第一人民医院风湿免疫科， 四川 广元 628017；2. 四川大学华西医院风湿免疫科， 四川 成都 610041)

【摘要】目的 针对IgG4相关性疾病(IgG4-RD)的临床特点、影像学特征、组织病理学表现及预后进行分析，为IgG4-RD的诊断及治疗提供依据。方法 回顾性收集2011～2015年在四川大学华西医院诊治的48例诊断为IgG4相关性疾病患者临床资料，统计分析该病患者症状，血清IgG和IgG4、肿瘤血清学标志物及自身抗体表达，总结该病患者CT、MRI、超声等影像学特点，随访疾病预后。结果 48例IgG4-RD平均年龄(50±16)岁，其中男女比例为1.5∶1，血清IgG4水平在0.05～80.5 g/L之间。淋巴结受累患者最多，14例患者伴有多部位受累。共有47例患者进行组织病理学检查，主要表现为淋巴浆细胞浸润及纤维化形成，IgG4+细胞>10个高倍视野。38例患者进行糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，激素减量后，2例患者疾病复发。结论 IgG4-RD是多器官受累的自身免疫病，受累脏器IgG4阳性浆细胞浸润是其主要特点，及时应用糖皮质激素及免疫抑制剂可有效缓解病情。

【关键词】自身免疫疾病； 糖皮质激素； lgG4相关性疾病

IgG4相关性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)是一种多系统受累的炎症性纤维化性疾病，最早由Hamano等[1]于2001年在自身免疫性胰腺炎中报道。IgG4-RD的临床特征表现为受累组织或器官弥漫性或局灶性肿大,血清IgG4浓度常升高，受累组织或器官中大量淋巴浆细胞浸润，席纹状纤维化及闭塞性静脉炎为其组织病理学特点[2]。临床表现缺乏特征性，易与干燥综合征、系统性血管炎等其他自身免疫病、肿瘤等混淆，组织病理学检查对诊断具有重要的临床意义。本研究对48例IgG4-RD患者的临床资料进行了回顾性分析，总结如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性收集2011～2015年在四川大学华西医院诊治的48例诊断为IgG4相关疾病患者临床资料，统计分析该病患者症状，血清IgG和IgG4、肿瘤血清学标志物及自身抗体表达，总结该病患者CT、MRI、超声等影像学特点，随访疾病预后。

1.2 方法 ①临床资料采集：包括临床资料(发病时程、症状、体征、伴随疾病及并发症)，一般实验室检查，肿瘤血清学、血清IgG和IgG4、自身免疫抗体及感染(细菌、病毒、结核等)检查。腹部、泪腺、腮腺及涎腺等部位超声，胸腹部及特殊部位如眼眶、气管等CT及MRI检查。治疗方案包括糖皮质激素起始剂量、维持时间、减量方法及维持剂量，免疫抑制剂种类、剂量及疗程，随访患者临床症状、体征、血清IgG、IgG4等指标以判断预后。②组织病理学检测：病例中所有患者组织病理学诊断均来自四川大学华西医院病理科，病理切片采用苏木素-伊红(HE)染色和IgG4免疫组织化学染色。③随访资料：收集在风湿免疫科住院及门诊诊治患者资料，少数患者电话问询预后。随访时间最长者3年，最短半年。

1.3 诊断步骤 符合日本研究委员会[3]提出的诊断标准共27例，符合临床表现及病理学诊断标准的18例，符合临床表现及血清学标准的3例。所有患者肿瘤血清学标志物阴性，血清ANA阴性，骨髓病理及组织病理学检查排除血液学和实质脏器肿瘤。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差 ±s) 表示，采用t检验；计数资料以率 (%) 表示, 采用2检验。

2 结果

2.1 一般资料 48例患者年龄15～82岁，平均(50±16)岁，男性29例，女性19例，男女比例为1.5∶1。符合日本诊断标准27例，其中男性19例，女性8例，年龄17～82岁，平均(50±19)岁，男女比例为2.4∶1。符合临床诊断的21例患者中男性10例，女性11例，年龄15～80岁，平均(50±17)岁，男女比例为0.9∶1。

2.2 临床特点 主要受累脏器组织为淋巴结(15例，31%)，胰腺(10例)、泪腺(3例)、涎腺(2例)等外分泌腺体(15例，31%)，胆管(5例，11%)，肾(3例，7%)，后腹膜(2例，4%)，眶周(2例，4%)，皮肤(2例，4%)，肝(1例，2%)，肺(1例，2%)，牙龈(1例，2%)，十二指肠(1例，2%)。临床表现以淋巴结肿大、脏器肿块、发热、体质量减轻及受累器官特异性表现为主(表1)。48例患者IgG平均值为(29.9±19.3) g/L(9.27～88.7g/L)，IgG4平均值为(11.9±18.5) g/L(0.05～80.5g/L)。单一器官受累的患者31例，17例(35%)患者伴有多部位受累；其中1种器官受累者31例(64%)，2种器官受累者9例(19%)，3种器官受累者7例(15%)，>4种器官受累者1例(2%)。

2.3 影像学表现 42例患者行超声检查，其中16例(38%)患者表现为脏器肿大或占位性病变，12例(29%)浅表淋巴结肿大。33例患者行胸部CT检查，其中10例(30%)显示为肺部结节、肺渗出实变影、纵膈和肺门淋巴结肿大。行腹部CT和腹部MRI检查分别为27例和11例，其中21例(78%)腹部CT及11例(100%)腹部MRI均显示为腹腔淋巴结长大，肝、胆、胰受累均显示肝内外胆管扩张、管壁增厚强化，胆总管壁增厚强化、管腔变窄，胰腺肿大、主胰管扩张，腹腔、腹腔脏器及腹膜后大血管旁淋巴结增多、增大。5例行腮腺、涎腺CT，其中2例(40%)腮腺、涎腺受累者显示为多个点状稍高密度影并强化、周围淋巴结长大。5例行眼眶CT，泪腺受累者显示为泪腺弥漫性增大伴强化，眶周受累者显示为双眼外突、双眼外肌肌腹肿胀增粗、双侧视神经眶内段增粗，球后脂肪增多。1例气管受累者行颈部CT，表现为气管管腔狭窄，管周软组织影环绕并强化、淋巴结增大。5例行正离子发射断层扫描CT(PET-CT)检查，受累部位均显示为糖代谢增高。

2.4 组织病理学 47例患者(98%)进行了组织病理学检查，病理组织分别为29例骨髓、15例淋巴结、4例皮肤、3例腮腺、3例肝脏、3例胰腺、3例肾脏、3例涎腺、2例眼眶、2例鼻腔、1例牙龈、1例肺、1例胸膜、1例回盲部。41例(87%)存在淋巴浆细胞浸润、23例(49%)席纹状纤维化形成及9例(19%)闭塞性静脉炎。胰腺、淋巴结、眶周等组织中可发现闭塞性静脉炎。所有IgG4免疫组织化学染色均显示IgG4+浆细胞>10个高倍视野，IgG4/IgG比值>10%。

2.5 预后及治疗 48例患者中共有38例(79%)患者接受了激素治疗，28例(58%)同时接受激素及免疫抑制剂治疗。糖皮质激素初始剂量为0.5～1.0 mg/(kg·d)，逐渐减量，至4～6个月后渐减至5～15 mg/d并维持治疗，最长维持者达3年。免疫抑制剂治疗包括9例复方环磷酰胺片(50～100 mg，每天1次或隔日1次)，7例环磷酰胺(1.0～1.2 g，每月1次)， 3例硫唑嘌呤(1～2 mg/(kg·d)，3例吗替麦考酚酯(500～750 mg，每天2次)，6例甲氨蝶呤(每周10～15 mg)。其中6例服用甲氨蝶呤或复方环磷酰胺片的患者同时服用硫酸羟氯喹(200 mg，每天2次)。10例患者行手术治疗，2例患者术后未予激素及免疫抑制剂治疗，1例为胰腺受累患者，行胰体尾部切除术，1例为胆管受累患者，行内镜下逆行性胰胆管造影(ERCP)、支架植入及胆道清理术。2例患者术后随访病情稳定，无复发。

2例患者在激素减量过程中复发，1例为牙龈受累患者，外院服用地塞米松(1.5 mg，每天3次)病情好转，激素减量(地塞米松1.5 mg，每天1次)时病情复发。入院后予强的松(20 mg，每天1次)和复方环磷酰胺片(50 mg，每天1次)治疗，激素逐渐减量(7.5 mg， 每天1次)维持，同时继续复方环磷酰胺(50 mg，每天1次)，病情稳定。1例为双肺结节、腹膜后纤维化患者，激素减量(15 mg，每天1次)并自行停用免疫抑制剂时病情复发，激素加量(50 mg，每天1次)，同时服用吗替麦考酚酯(750 mg，每天2次)病情稳定。

表1 48例IgG4相关性疾病患者不同受累脏器组织的临床表现

Table1 The clinical features of 48 patients with IgG4 related disease

组织器官病例数男性女性年龄(岁)全身症状 靶器官症状 头面部皮肤2049～80-肿块眼眶及眼肌1143～65-头痛、突眼泪腺3339～68-眼睑肿块涎腺3242～68消瘦肿块鼻1139～68-鼻塞牙龈0142-牙龈肿块肺及胸膜4241～80发热、消瘦咳嗽、咯血气管0149呼吸困难声嘶胰腺5542～67消瘦腹痛、黄疸胆3259～82消瘦、黄疸腹痛、腹泻肝2315～58黄疸、消瘦肝功能异常肾3217～80水肿、腹痛肾积水、蛋白尿后腹膜1148～51消瘦腰背痛骨髓0138消瘦贫血淋巴结11417～62发热、消瘦淋巴结肿大

3 讨论

IgG4-RD是一种免疫介导的纤维炎症性疾病，主要好发于胰腺、胆道、唾液腺、泪腺、后腹膜组织以及淋巴结[4]。其临床特点为患者血清IgG4升高、受累组织和器官由于大量淋巴细胞和IgG4阳性浆细胞浸润，伴有席纹状纤维化、阻塞性静脉炎等。临床上常无特殊症状，不同部位可有相应的症状，一个或多个器官受累(包括肺、肾、胰腺等)，多数伴有血清IgG4水平升高，糖皮质激素治疗对病情有一定程度的缓解，但容易复发[5]。2012年日本提出IgG4-RD诊断分类标准，需要排除各个器官的恶性肿瘤以及与IgG4-RD具有相似临床表现的自身免疫性疾病，组织病理学检查对于诊断非常重要。因此，本研究中在排除风湿免疫性疾病、感染和肿瘤性疾病后，符合日本研究委员会标准27例，临床标准21例，经大于半年随访，结果显示糖皮质激素及免疫抑制剂对IgG4-RD患者治疗效果较好。部分IgG4-RD患者以单一组织或器官受累并持续多年，但多器官受累患者的文献报道亦并不少见。Kawano等[6]观察41例IgG4-RD患者，平均受累器官为3.4个。在本项研究中，31例(64.5%)患者为单一器官受累，17例(35.5%)患者伴有多脏器受累，最多受累器官数为4个，故本研究也证实IgG4-RD受累脏器广泛，临床谱提示是系统性疾病。

IgG4-RD多以组织器官肿块为主要临床特征，需根据组织病理和免疫组化以鉴别是肿瘤还是IgG4-RD引起的肿块性占位。2015年日本组织了42名专家制定了IgG4相关性疾病的管理共识[7]，该共识建议根据活检病理结果确诊，从而排除恶性肿瘤以及IgG4-RD具有相似临床表现和病理特征的疾病。本研究中有3例在起病时被诊断为恶性肿瘤，其中1例因腹痛2月余就诊的患者，入院后行上腹部增强MRI及全身PET-CT均提示胰腺癌伴邻近胃体及肠系膜受累。胰腺穿刺病理结果提示慢性炎症伴血管炎和肉芽肿形成及纤维组织增生。免疫组化提示IgG4+的浆细胞>100个/高倍视野，明确诊断为IgG4相关性自身免疫性胰腺炎。服用糖皮质激素后腹痛等症状好转。

淋巴结是IgG4-RD容易累及的部位，其他组织受累时常伴发淋巴结肿大。IgG4相关性淋巴结病组织病理学可分为5种亚型：Castleman病型、反应性滤泡增生型、滤泡间浆细胞及免疫母细胞增多型、生发中心进行性转化型以及炎性假瘤型[8]。本研究中15例患者有淋巴结受累，1例患者因淋巴结肿大20余年，双眼睑肿胀10余年就诊。5年前于眼科诊断为“双眼炎性假瘤”，服用激素后症状好转，停用激素后病情复发。入院后行双眼CT提示双眼睑肿胀，双眼外突，各眼外肌肌腹肿胀增粗，球后脂肪增多，双侧泪腺组织稍肿胀，双侧视神经眶内段增粗，考虑炎性假瘤。腋窝淋巴结病理结果提示滤泡间大量浆细胞浸润，IgG4+的浆细胞>300个/高倍视野。

影像学检查如CT、MRI、全身PET-CT等在IgG4-RD导致的自身免疫性胰腺炎、腹膜后纤维化、眼眶炎性假瘤等病变的诊断和评价中发挥着重要作用[9-12]。近年来，全身PET-CT广泛应用于临床，在IgG4-RD的诊断及病情评估中发挥了非常重要的作用。冯非等[13]报道了14例IgG4相关性疾病患者，行全身PET-CT检查可发现IgG4-RD患者多个器官或组织受累，且能很好地显示全身器官及组织受累的形态和代谢改变，对IgG4-RD的诊断、病情评估、预后随访等有较高的临床价值。本研究中有5例行全身PET-CT检查，均显示受累脏器18F-FDG摄取增高，泪腺、腮腺、胰腺、胆管及腹膜后组织等受累具有明显的特征性。

IgG4-RD的治疗规范目前仍缺乏循证依据，2015国际共识指出部分无临床表现的淋巴结肿大和轻度颌下腺肿大的患者可予以观察，但文献报道胆道、肾、腹膜后腔、肠系膜等器官受累即使仅有亚临床表现也会导致严重、不可逆转的后遗症[14-16]。部分器官受累后疾病进展迅速的需紧急治疗。糖皮质激素为活动性IgG4-RD患者诱导缓解的一线治疗，但激素使用的初始剂量、初始剂量维持时间、减量方法、维持剂量及停药指征尚无统一标准。日本学者建议IgG4相关性胰腺炎患者初始治疗剂量为泼尼松0.6 mg/(kg·d)，逐渐减量，3年内维持剂量为2.5～5 mg/d[ 17-18]。根据患者的临床表现、血清IgG及IgG4检测及受累组织器官影像学检查每1～2周减量 5 mg，经过3～6个月减为维持剂量 2.5～5 mg/d，维持治疗至少3年后停药可明显降低疾病复发率[19]。本研究中依据不同受累器官及其并发症，初始剂量为0.5～1.0 mg/(kg·d)，维持1月后逐渐减量，同时加用环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤等免疫抑制剂治疗，4～6月后激素减量至5～15 mg/ d维持，最长维持时间3年，大部分患者病情平稳。少数患者停用激素后复发，激素加量及加用免疫制剂后病情好转。

4 结论

IgG4-RD受累组织广泛，临床表现各异，患者常就诊于肿瘤科、感染科、消化内科、眼科、肝胆胰腺外科、颌面外科、皮肤科等临床各个科室，易误诊为肿瘤、感染、消化系统或其他自身免疫性疾病等，及时行血清学IgG4水平检测及组织病理学检查对疾病的诊断有较高价值[20]，避免不必要的手术及创伤。通过病例的介绍与总结累积临床经验，可进一步探究IgG4-RD的病因、发病机制、诊断标准与有效的治疗方案。

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(收稿： 2016-07-01； 修回： 2016-07-31； 编辑： 张文秀)

Clinical analysis of patients with IgG4-related disease

YAO Chunrong1，CUI Beibei2，LIN Hui2，et al

(1 Department of Rheumatology and Immunology, Guangyuan First People's Hospital, Guangyuan 628017, Sichuan, China;2 Department of Rheumatology and Immunology, West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，China)

【Abstract】Objective To respectively summarize clinical, radiographic, and histopathological features of patients with IgG4 related disease (IgG4-RD) and treatments for the diseases．Methods 48 patients with IgG4-RD hospitalized in West China Hospital of Sichuan University from 2011 to 2015 were enrolled into this respective study. Symptoms and laboratory tests, such as IgG, IgG4 and antibodies, of patients were reviewed. The characteristics of radiologic images and ultrasound were summarized. Following up of patients were also recorded. Results Among all the subjects，the ratio of male to female was 1.5:1, while the mean age was (50±16) years old. The serum level of IgG4 ranged from 0.05 to 80.5 g/L. The most frequently involved organ was lymph gland．14 patients presented more than two organ impaired. Histopathological findings showed infiltration of various cells in tissues，including lymphocytes, IgG+ plasma cells, IgG4+ plasma cells and diffuse fibrosis．The IgG4+ plasma cells were over 10/high power fields(HPF)．Good responses to glucocorticoid in combination with immunosuppressants were observed, except 2 patients with relapsing．Conclusion IgG4-RD is an autoimmune disease affecting multiple organs，and increased IgG4 positive plasma cells is a characteristic feature of the disease．This disease can be effectively alleviated by proper use of glucocorticoid.

【Key words】Autoimmune diseases； Glucocorticoids; IgG4-related disease

基金项目：国家自然科学基金(81102274)；四川省科技厅国际合作项目(2014HH0027)；成都市科技攻关项目(10GGYB644SF-023)

通讯作者：林辉，副教授，本刊审稿专家，E-mail：[e-mail]

【中图分类号】R 593.2