腹腔镜保守手术联合达菲林治疗育龄期卵巢型子宫内膜异位症的疗效观察*

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腹腔镜保守手术联合达菲林治疗育龄期卵巢型子宫内膜异位症的疗效观察*

叶海琼　鲁照明　傅晓冬　田鹏

(西南医科大学附属医院妇产科， 四川 泸州 646000)

【摘要】目的　探讨腹腔镜保守手术联合达菲林在育龄期卵巢型子宫内膜异位症患者中的应用效果及对月经、妊娠、复发等方面的影响。方法　纳入2010年1月～2013年8月收治的91例育龄期卵巢型子宫内膜异位症患者进行研究，并随机分为观察组46例，对照组45例，两组患者均行腹腔镜保守手术，观察组在此基础上于术后1周开始皮下注射达菲林，对照组于术后第1天口服米非司酮片，比较两组治疗总有效率、术后月经恢复情况、药物不良反应发生率(包括潮热盗汗、痤疮、头晕乏力、阴道干涩、阴道出血)，随访2年后累计并比较2组妊娠率及复发率。结果　观察组治疗总有效率95.6%(44/46)，高于对照组84.04%(35/45)；月经在停药2个月内恢复，明显高于对照组64.4%(29/45)；观察组潮热盗汗与痤疮发生率分别为15.2%(7/46)和17.4%(8/46)，高于对照组2.2%(1/45)和4.4%(2/45)；2年累积妊娠率达67.4%(31/46)，高于对照组44.4%(20/45)，复发率为8.7%(4/46)，低于对照组24.4%(11/45)。以上各项对比差异均有统计学意义(P<>

【关键词】子宫内膜异位症； 腹腔镜保守手术； 达菲林

子宫内膜异位症为女性常见疾病，尤其以育龄期女性发病率较高，且该病具有多态性、侵袭生长、远处种植、激素依赖性、易复发等特点[1]。由于育龄期女性多有生育要求，因而以保守性手术治疗为主。作为微创手术，腹腔镜已经在临床上得到广泛应用，也因此腹腔镜保守手术成为育龄期卵巢型子宫内膜异位症常见治疗手段[2]。但受到各种因素影响，术后复发率较高。有研究发现[3]，腹腔镜保守手术后联合药物治疗可大幅降低复发率，确保手术效果。因此，术后药物联合方案成为研究热点，以期提高患者妊娠率并降低复发率。为探析腹腔镜保守手术后有效治疗药物，本研究将我院收治的育龄期卵巢型子宫内膜异位症患者采用术后联合达菲林或米非司酮片治疗并比较疗效，现报告如下。

1　资料与方法

1.1　一般资料　选择我院2010年1月～2013年8月期间共收治的91例育龄期卵巢型子宫内膜异位症患者作为研究对象，随机数字表法分为观察组46例与对照组45例。病例纳入标准：①经腹腔镜下及术后病理确诊为卵巢型子宫内膜异位症。②年龄在20～50岁。③签署知情同意书。病例排除标准：①合并糖尿病、高血压者。②合并肺结核、肝炎者。③肝肾功能异常者。④入组前半年内应用过激素类药物者。⑤血、尿常规检查结果异常者。⑥药物过敏或依从性差者。观察组年龄20～46岁，平均(32.4±3.3)岁；病程0.1～7年，平均(2.7±0.5)年。根据美国生育学会的EMS进行分期：Ⅱ期19例、Ⅲ期27例。对照组年龄23～50岁，平均(32.7±3.8)岁；病程0.2～8年， 平均(2.9±0.6)年。EMS分期：Ⅱ期22例、Ⅲ期23例。两组年龄、病程、EMS分期等一般资料的差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2　方法　两组患者均行腹腔镜保守手术：全麻、下腹三点式切口，建立人工气腹，探查盆腔及腹膜情况，予以卵巢囊肿剔除术、输卵管整形术、粘连分离术、异位病灶电凝术。确认输卵管通畅后将盆腔各器官解剖关系恢复正常，100 mL生理盐水冲洗盆腔，放置10 mg地塞米松、5 mg糜蛋白酶及200 mL中分子右旋糖酐预防粘连。术后常规应用抗生素3天。观察组在此基础上于术后1周开始皮下注射达菲林(Ipsen Pharma Biotech生产，注册证号H20110290，规格：3.75 mg)3.75 mg/次，间隔28天注射1次，连续3次。 对照组于术后第1天开始口服米非司酮片(华润紫竹药业有限公司生产，批号：国药准字H10950004，规格：0.2g)8 mg/d，连用3个月。

1.3　观察指标　①比较两组临床疗效，于完成治疗后进行盆腔超声检查及妇科检查确认，患者症状消失、盆腔包块消失或缩小，为显效；仍有轻微痛经及性交痛但盆腔包块缩小，为有效；未达到以上标准，为无效。治疗总有效率=(显效+有效)/n×100%。②比较两组术后月经恢复情况。③治疗期间药物不良反应包括潮热盗汗、痤疮、头晕乏力、阴道干涩、阴道出血。④对两组进行随访，时间为2年，比较两组2年后的累积妊娠率及复发率。

1.4　统计学分析　采用SPSS 19.0软件处理数据，年龄、病程等计量资料用±s表示，t检验，EMS分期、治疗总有效率、月经恢复、不良反应发生率、2年累积妊娠率与复发率等计数资料用百分率(%)表示，对比行2检验，P<>

2　结果

2.1　临床疗效　观察组治疗总有效率95.6%(44/46)，高于对照组84.04%(35/45)，对比检验2=6.348(P<>

表1　两组患者临床疗效比较结果[n(×10-2)]

Table 1　Comparison of the clinical curative effects in the two groups

组别n显效有效无效总有效率观察组4627(58.7)17(36.9)2(4.4)44(95.6)对照组4518(40.0)17(37.8)10(22.2)35(84.4)

2.2　术后月经恢复时间　观察组87.0%(40/46)的患者月经在停药2个月内恢复，明显高于对照组64.4%(29/45)，对比检验2=5.275，P<>

表2　两组患者术后月经恢复时间比较结果[n(×10-2)]

Table 2　Comparison of the time of menstruation recovery after surgery in the two groups

组别n停药2个月内停药2～4月观察组4640(87.0)6(13.0)对照组4529(64.4)15(33.3)

2.3　药物不良反应　观察组治疗期间出现7例潮热盗汗与8例痤疮，发生率分别为15.2%(7/46)和17.4%(8/46)，对照组出现1例潮热盗汗与2例痤疮，发生率分别为2.2%(1/45)和4.4%(2/45)，差异均有统计学意义(P<>P>0.05)，见表3。

表3　两组患者治疗期间不良反应发生率比较[n(×10-2)]

Table 3　Comparison of the incidence of adverse reactions in the two groups during treatment

组别n潮热盗汗痤疮头晕乏力阴道干涩阴道出血观察组467(15.2)8(17.4)5(10.9)4(8.7)3(6.5)对照组451(2.2)2(4.4)3(6.7)3(6.7)2(4.4)2-4.7913.8980.5010.1320.189P-0.0290.0480.4790.7160.664

2.4　随访结果　观察组2年累积妊娠率达67.4%(31/46)，高于对照组44.4%(20/45)，复发率为8.7%(4/46)，低于对照组24.4%(11/45)，差异均有统计学意义(P<>

表4　两组患者随访结果的比较[n(×10-2)]

Table 4　Comparison of the follow-up results in the two groups

组别n妊娠率复发率观察组4631(67.4)4(8.7)对照组4520(44.4)11(24.4)2-4.8624.098P-0.0270.043

3　结论

病理生理学认为[4]，子宫内膜异位症为雌激素依赖性疾病，虽为良性病变，但存在远处转移风险的恶性肿瘤特征，因而引起临床重视。腹腔镜保守手术具有切口小、视野清晰等优点，微创手术操作创造了相对较密闭空间，避免纱布、滑石粉等对盆腔浆膜面造成刺激而引起粘连，术中也可直观观察输卵管通畅情况并及时予以相应处理，以消除恶变隐患，解除卵巢及输卵管粘连，恢复盆腔结构，远端粘连给予造口，有助于输卵管与卵巢功能的改善，确保盆腔微环境得到改善及盆腔解剖结构的恢复，缓解患者症状的同时保留其生育功能，同时微创效果也利于患者受孕，因而逐渐成为主要手术治疗方法[5-6]。有国外研究认为[7]应用蓝胭脂红试剂对异位病灶组织进行染色可提高手术过程中对异位病灶的清除效果，可为子宫内膜异位症的临床诊治提供参考，并有待进一步推广应用。但这一治疗方法存在明显问题，无论开腹或腹腔镜术，均只能清除肉眼可见子宫内膜异位病灶，术中往往难以辨认处于腹膜后的微小病灶、侵袭组织较深病灶及不典型病损，因而较难避免残留问题[8]，同时粘连情况也会影响病灶清除效果。另外，病灶切除及粘连松解术操作过程中还可能导致囊肿破裂，囊液流出后会种植于盆腔组织中，增加了术后复发风险[9]。随着患者术后体内雌激素及月经的恢复，术中未完全清除的异位病灶可能再度增生而导致复发，而异位内膜细胞可存活且有激素维持则为复发的生物学基础[10]。因而手术过程中需注意以下要点[11-12]：①分离粘连：子宫内膜异位症的常见粘连部位位于卵巢与同侧阔韧带及子宫后壁与直肠及骶韧带之间，粘连分离过程中需拉紧粘连带及附近组织，明确组织层次，在确保相当张力前提下予以电凝分离，既达到止血目的也可去除内膜异位症病灶，电凝时要靠近卵巢侧，避免输尿管受到损伤。另外，盆腔内小片状或点状表浅异位灶可采取单极电凝电灼破坏处理方法。②卵巢囊肿剥除：于囊肿表面通过电凝切开小口，插入吸引器将巧克力样囊液吸出，尽量避免其发生外流，吸净囊液后对囊腔进行冲洗，至冲洗液清亮，最后钝性撕开破口，将部分囊壁及卵巢组织清除，也被称之为“去顶”，即可将严重病变组织去除，同时也可在剥离剩余囊壁过程中确认层次，用左弯钳卷夹将剩余囊肿壁由卵巢上完全剥除，边剥离边止血，剥离困难者切忌强行剥离，可采取单极电烧局部的处理方法，烧掉囊壁的同时也能避免由于强行剥离引起的出血。③卵巢创面止血：目前临床有关卵巢创面是否缝合的报道尚无统一结论。本研究中患者均于剥除卵巢巧克力囊肿并部分切除卵巢后，结合术中实际情况确定止血措施，轻微出血者多采取电凝止血，止血时先对出血部位进行冲洗，之后针对出血点精准止血；创面大片出血者则采取间断缝合囊腔方式进行止血，利于创面止血的同时也利于对合囊腔。术后应用透明质酸钠涂抹创面可进一步避免粘连。④生理盐水冲洗：子宫内膜异位症患者腹腔液中所含前列腺素水平往往较高，易导致吞噬细胞入侵腹腔并进行高度活动而对患者受孕造成干扰，术中作用大量生理盐水反复冲洗盆腔，不仅可实现前列腺素水平的降低，同时还具有改善盆腔内环境的应用，为卵泡生长创造有利环境，促进卵巢排卵及输卵管功能的改善，提高妊娠率。基于该种现状，术后药物辅助治疗显得尤为重要。目前，临床于患者术后联合药物治疗的目的主要包括以下几点：①巩固手术效果，抑制肉眼未见的微小病灶的发展。②促排卵、助孕。③预防复发。

米非司酮与达菲林均为子宫内膜异位症患者术后常用辅助药物，通过抑制雌激素合成从而切断雌激素对下丘脑-垂体-卵巢轴所造成刺激，最终促进子宫内膜恢复，月经恢复正常[13]，但目前临床相关米非司酮与达菲林的比较研究较为缺乏。本研究将两种药物联合腹腔镜保守手术治疗的疗效进行对比，在术后月经恢复方面，达菲林组87.0%的患者月经在停药2个月内恢复，而米非司酮则为64.4%，提示达菲林可促进患者月经更快恢复。米非司酮可在受体水平拮抗孕激素，让子宫内膜萎缩，并对下丘脑-垂体-卵巢轴系统产生作用，最终对孕激素的释放进行抑制[14-15]。此外，米非司酮还可抑制异位内膜增殖，以上生物效应可促进机体子宫内膜萎缩、抑制排卵、导致闭经，因而患者经药物治疗后症状会缓解，同时也会闭经。达菲林为人工合成促性腺激素释放激素激动剂，虽然与促性腺激素释放激素结构非常相似，但活性明显更高，约为100倍[16]。应用达菲林后患者血液中雌孕激素水平升高，引起阴道流血、乳房胀痛及一过性疼痛加重等症状，被称为“点火效应”[17]。随着药物持续，垂体促性腺激素释放激素受体被耗尽，进而引发反向调节作用，抑制垂体作用并让雌激素维持在较低水平，发挥药物暂时去势作用[8]，使异位子宫内膜消退并消失，因而引起暂时性绝经并最终促使病灶萎缩退化。我们认为，术后联合达菲林进行治疗之所以月经恢复更快且治疗有效率达95.6%(44/46)，高于米非司酮组84.04%(35/45)，原因与达菲林的反向调节作用有较大关系，达菲林应用初期，患者雌孕激素水平具有一定升高空间，反向调节后雌孕激素的抑制效果也会更佳，因而治疗效果更佳，此也为达菲林组复发率更低的主要原因，患者术后未清除病灶得到更强效抑制，因而复发风险降低。有国外研究显示[19]，非根治性手术的术后复发率在38%～51%，与国内所报道50%接近，可见子宫内膜异位症的复发问题在临床治疗过程中成为重要方向。国外学者提出[20]，腹腔镜保守手术后将患者E2水平控制在30～45pg/mL即可确保异位内膜不会受到刺激而生长，最大限度降低复发率，进一步提示术后药物治疗的重要性，与本研究目的保持一致。

此外，在药物副作用方面，两组均以潮热盗汗、痤疮、头晕乏力、阴道干涩、阴道出血较为常见，其中达菲林组潮热、盗汗、痤疮分别出现7例、8例，明显多于米非司酮的1例及2例，可见达菲林在药物安全性方面略差。但本研究发现，虽然达菲林组患者治疗期间潮热盗汗、痤疮发生率均更高，但症状较为轻微，患者可耐受且未导致治疗中断，因而综合疗效及药物副作用两个方面而言，应首选达菲林为辅助药物。

妊娠为子宫内膜异位症临床治疗最终目的，也是育龄期女性的必然诉求，有研究表明[21]，子宫内膜异位症患者中30%～50%均合并不孕。我们认为子宫内膜异位症引起不孕的主要原因在于盆腔器官解剖结构发生改变，如输卵管卵巢粘连及输卵管扭曲变形。虽然异位内膜一般不会侵犯输卵管肌层或粘膜层，但病变会导致盆腔内发生组织粘连，输卵管蠕动能力因此减弱，卵子的排出、捡拾及疏送等均会受到较大影响。此外，内分泌变化、内膜容受性、腹腔内环境变化等从解剖学上无法解释的原因均为不孕影响因素。粘连严重者还会出现输卵管伞端闭锁，因而要想提高妊娠率，恢复盆腔解剖结构并加强输卵管蠕动能力为重点[22]。达菲林与垂体亲和力更强，且酶分解稳定性高，在抑制病灶复发基础上可促进排卵，因而妊娠率可获得更大幅度提高。目前，临床大多数学者均认为，不论是中度或重度子宫内膜异位症患者，术后联合药物治疗均利于妊娠率的提高。本研究虽然证实达菲林的应用在提高妊娠率方面具有优势，但由于不孕的影响因素较多，多为综合因素作用，目前仅可明确达菲林更容易排卵而实现妊娠率的提高，但详细机制尚不明确，有待进一步探索。

4　结论

腹腔镜保守手术在育龄期卵巢型子宫内膜异位症中的应用可有效清除异位病灶，满足女性生育需求，与达菲林联合则可进一步抑制残留病灶的生长，使术后尽快恢复月经，降低术后复发风险，虽药物不良反应发生率高于米非司酮，但症状轻微，患者能耐受，可作为育龄期卵巢型子宫内膜异位症患者临床首选治疗方案。

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Observation on the curative effects of laparoscopic conservative surgery combined with Diphereline in the treatment of ovarian endometriosis in child-bearing period

YE Haiqiong，LU Zhaoming，FU Xiaodong，et al

(Department of Obstetrics and Gynecology，The Affiliated Hospital of Sichuan Medical University， Luzhou 646000，Sichuan, China)

【Abstract】Objective　To explore the curative effects of laparoscopic conservative surgery combined with Diphereline in the treatment of patients with ovarian endometriosis in child-bearing period and the effects on menstruation, pregnancy and recurrence. Methods　91 patients with ovarian endometriosis in child-bearing period treated in our hospital from January 2010 to August 2013 were divided into observation group (46 cases) and control group (45 cases). All the patients underwent laparoscopic conservative surgery. Based on this, 1 week after surgery, the observation group was treated with subcutaneous injection of diphereline, while the control group was treated with oral mifepristone tablets. The total effective rates of the treatment, postoperative recovery of menstruation, incidence rates of adverse drug reactions (including tidal fever and night sweating, acne, dizziness and fatigue, vaginal dryness, vaginal bleeding), the cumulative pregnancy rates and recurrence rates after 2-year followed-up were compared between the two groups. Results　The total effective rate in the observation group [95.6% (44/46)] was higher than that in the control group [84.04% (35/45)] and the rate of menstruation recovering in 2 months after drug withdrawal was significantly higher than that in the control group [64.4% (29/45)]. The incidence rates of tidal fever and night sweating, acne in the observation group [15.2% (7/46), 17.4% (8/46)] were higher than those in the control group [2.2%(1/45), 4.4% (2/45)] and the 2-year cumulative pregnancy rate [67.4% (31/46)] was higher than that in the control group [44.4%(20 / 45)] while the recurrence rate [8.7% (4 / 46)] was lower than that in the control group [24.4% (11/45)] (P<0.05). conclusion="" the="" application="" of="" laparoscopic="" conservative="" surgery="" in="" ovarian="" endometriosis="" in="" child-bearing="" period="" can="" effectively="" remove="" ectopic="" lesions="" and="" the="" curative="" effect="" is="" good,="" which="" meets="" the="" fertility="" demand="" of="" women.="" the="" combination="" with="" diphereline="" can="" further="" restrain="" growth="" of="" residual="" lesions,="" help="" postoperative="" recovery="" of="" menstruation="" and="" reduce="" the="" risk="" of="" recurrence="" after="" surgery.="" although="" the="" incidence="" of="" adverse="" drug="" reactions="" is="" higher="" than="" that="" of="" mifepristone,="" the="" symptom="" is="" mild="" and="" patients="" can="" tolerate.="" therefore,="" it="" is="" recommended="" to="" take="" laparoscopic="" conservative="" surgery="" combined="" with="" diphereline="" as="" the="" preferred="" treatment="" regimen="" for="" ovarian="" endometriosis="" in="" child-bearing="">

【Key words】Endometriosis; Laparoscopic conservative surgery; Diphereline

基金项目：四川省卫生厅科研课题(120346)

【中图分类号】R 61;R 711.71

【文献标志码】A　　　doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.10.022

(收稿日期：2016-03-25； 编辑： 王小菊)