放线菌素D单日冲击疗法治疗低危妊娠滋养细胞肿瘤

放线菌素D单日冲击疗法治疗低危妊娠滋养细胞肿瘤

范辰辰，冯凤芝，向 阳，万希润，杨隽钧，赵 峻，任 彤

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京100730

通信作者:任 彤 电话:[phone]，E-mail:[e-mail]

【摘要】目的 探讨放线菌素D(Actinomycin D，Act-D)单日冲击疗法用于低危妊娠滋养细胞肿瘤 (low-risk gestational trophoblastic neoplasia，LRGTN)患者的疗效及安全性。方法 回顾性分析2012年1月至2015年10月北京协和医院95例接受Act-D单日冲击化疗方案治疗的LRGTN患者临床资料，对不同临床特征的疗效进行统计学分析，随诊血清人绒毛膜促性腺激素 (β-human chorionic gonadotropin，β-hCG)水平评价治疗效果，并根据美国国家癌症研究所-不良事件通用术语标准评估化疗毒副反应的严重程度。结果 95例患者中，79例经Act-D单日冲击疗法治疗后达到血清学完全缓解，完全缓解率83.2%(79/95)，总疗程平均 (4.4±1.3)程 (1～8程)，不同临床特征之间完全缓解率差异无统计学意义(P＞0.05);16例患者因无效或耐药更改联合化疗方案后均达到血清学完全缓解。所有患者严重毒副反应发生率仅1.1% (1/95)。患者病情完全缓解后平均随诊 (11.6±9.0)个月，3例复发，复发率3.8%。结论 Act-D单日冲击化疗方案用于治疗LRGTN安全有效，且具备简便、耐受性好等优点，可作为LRGTN一线化疗方案。

【关键词】低危妊娠滋养细胞肿瘤;放线菌素D;化疗

【Key words】low-risk gestational trophoblastic neoplasia;Actinomycin D;chemotherapy

Med J PUMCH，2017，8(1):25－29

低危妊娠滋养细胞肿瘤 (low-risk gestational trophoblastic neoplasia，LRGTN)是一种相对罕见但治愈率极高的妇科恶性肿瘤，国际妇产科联盟 (Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)预后评分≤6分。LRGTN对化疗极其敏感，国际上常用的有效化疗方案包括氨甲蝶呤 (methotrexate，MTX)单日冲击疗法、MTX 5日疗法、MTX 8日疗法、放线菌素D(Actinomycin D，Act-D)单日冲击疗法以及Act-D 5日疗法，总体缓解率为49% ～90% (表1)［1-8］。目前国内LRGTN患者仍以Act-D 5日疗法、MTX单日冲击疗法、MTX 5日疗法、MTX 8日疗法和氟尿嘧啶8日疗法 (30 mg/kg·d，静脉滴注8 d，间隔14 d)为主，而对于Act-D单日冲击疗法用于LRGTN的报道甚少。本文回顾性分析在北京协和医院接受Act-D单日冲击疗法治疗LRGTN的95例患者临床资料，并对其有效性及安全性进行分析。

对象和方法

研究对象

收集2012年1月至2015年10月就诊北京协和医院的LRGTN患者临床资料。研究对象纳入标准:(1)采用2000年FIGO预后评分标准，评分≤6分;(2)化疗前进行全面的病史采集和体格检查，血常规、肝肾功能、人绒毛膜促性腺激素 (β-human chorionic gonadotropin，β-hCG)、腹盆腔超声、肺部或头颅CT等辅助化验及检查资料完整;(3)化疗方案采用Act-D单日冲击疗法:静脉滴注Act-D 1.25 mg/m2，单次用药剂量不超过2 mg，用药时间≥40 min，单次为1个疗程，每2周重复1次。

表1 低危妊娠滋养细胞肿瘤常用国际化疗方案缓解率比较

MTX:氨甲蝶呤;Ⅳ:静脉滴注;IM:肌肉注射;Act-D:放线菌素D

化疗方案 缓解率 (%) MTX 5日疗法 68［1］(0.4 mg/kg·d，最大不超过25 mg/kg·d，Ⅳ或IM，共5 d，每2周重复) MTX单日冲击疗法 49～69［2-5］(30～50 mg/m2，IM，每周重复) MTX 8日疗法 50～73.6［6］(第1、3、5、7 d MTX 1 mg/kg IM，第2、4、6、8 d叶酸0.1 mg/kg IM，每15～18天重复) Act-D单日冲击疗法 71～90［1-3，5-6］(1.25 mg/m2，Ⅳ，每2周重复) Act-D 5日疗法 90［6］(0.5 mg/d，Ⅳ，每2周重复)

疗效评价

化疗期间，以每周1次血清β-hCG测定值进行疗效评估。当β-hCG≤2 U/L时，定义为正常;若血清β-hCG水平连续4周正常，则定义为有效 (完全缓解);若连续化疗2个疗程，血清β-hCG值下降小于1个对数 (将β-hCG值以10为底取对数，每疗程下降小于1)、上升或出现新的转移灶，则定义为无效;若完全缓解患者在停止治疗后，再次出现血清β-hCG水平升高且排除妊娠情况，则定义为复发。

安全性评价

对化疗药物毒副反应评定及分级采用美国国家癌症研究所-不良事件通用术语标准 (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria Adverse Events，NCI-CTCAE)进行评估［9］。

随诊和停药指征

化疗结束后，定期监测患者血清β-hCG水平。监测频率如下:化疗结束后每周监测1次血清β-hCG水平，连续4周;之后第1年每月监测1次，第2年起每半年～1年监测1次，直至终生。

血清β-hCG降至正常 (≤2 U/L)后，再巩固化疗2～3个疗程，然后停药随诊。

方案更改指征

若出现无效或严重毒副反应 (NCI-CTCAE分级评定为3～5级)，则更改为其他化疗方案。

统计学处理

采用SPSS 22.0统计学软件进行分析。计量资料用均数±标准差及中位数描述，计数资料用百分数表示，组间比较用卡方检验或Fisher精确检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

结果

患者临床特征

根据纳入标准，共收集95例LRGTN患者，平均年龄 (30.8±8.7)岁。其中，年龄＜40岁者占84.2%;末次妊娠为葡萄胎者占92.6%;距前次妊娠间隔＜4个月者占67.4%;治疗前β-hCG≥103U/L者占27.3%;肿瘤最大直径＜3 cm者占92.6%;Ⅲ期 (参照2000年FIGO临床分期标准)患者占51.6%;FIGO预后评分 4～6分者占 13.7%;有既往化疗史者占16.8%;联合全子宫切除或病灶切除手术治疗者占2.1%(表2)。

患者疗效

95例患者中，79例有效，16例无效，总体缓解率83.2%。分析年龄、末次妊娠性质、距前次妊娠间隔时间、治疗前血清β-hCG水平、肿瘤最大径、肿瘤临床期别、FICO预后评分及既往化疗史8种临床特征对疗效的影响，差异均无统计学意义 (P均＞0.05) (表3)。

表2 95例低危妊娠滋养细胞肿瘤患者的临床特征

FIGO:国际妇产科联盟

临床特征 (n=95) 例数 (%)年龄 (岁) 80(84.2)≥40 15(15.8)末次妊娠性质葡萄胎 88(92.6)非葡萄胎 7(7.4)距前次妊娠间隔时间 (月)＜4 64(67.4) 4～＜7 22(23.1) 7～≤12 7(7.4)＞12 2(2.1)治疗前β-hCG水平 (U/L)＜10369(72.7) 103～≤104 16(16.8) 104～≤105 6(6.3)＞105 4(4.2)肿瘤最大径 (cm)＜3 88(92.6) 3～＜5 4(4.2)≥5 3(3.2)临床期别Ⅰ期46(48.4)Ⅲ期 49(51.6) FIGO预后评分≤3 82(86.3) 4～6 13(13.7)既往化疗史无79(83.2)有16(16.8)联合手术治疗无89(4.2%)有6(2.1%)＜40

79例有效患者所需总疗程为 (4.4±1.3)程 (1～8程)，治疗持续时间 (从治疗开始到结束)平均(59.0±35.6)d(14～314 d);血清β-hCG降至正常所需平均疗程为 (3.0±1.2)程 (1～6程);巩固疗程为 (1.7±0.9)程 (0～4程)。16例无效患者在接受了中位数2程 (2～4程)的Act-D单日冲击化疗后，更改为多药联合化疗方案如FAV方案 (氟尿嘧啶+长春新碱+Act-D)、FAEV方案 (氟尿嘧啶+长春新碱+Act-D+依托泊苷)、EMA/CO方案 (Act-D+依托泊苷+氨甲蝶呤+长春新碱+环磷酰胺)、AE方案 (Act-D+依托泊苷)等，并辅以手术治疗 (2例行全子宫切除术)，最终均获得完全缓解。

表3 影响低危妊娠滋养细胞肿瘤患者Act-D单日冲击化疗方案疗效的单因素分析

Act-D:同表1;FIGO:同表2

临床特征 (n=95)疗效有效［n=79(%)］无效［n=16(%)］P 值年龄 (岁)0.251＜40 65(81.3) 15(18.7)≥40 14(93.3) 1(6.7)末次妊娠性质0.389葡萄胎 74(84.1) 14(15.9)非葡萄胎 5(71.4) 2(28.6)距前次妊娠间隔时间(月) 0.649＜4 54(84.4) 10(15.6)≥4 25(80.6) 6(19.4)治疗前β-hCG水平(U/L) 0.319＜103 59(85.5) 10(14.5)≥103 20(76.9) 6(23.1)肿瘤最大径 (cm) 0.389＜3 74(84.1) 14(15.9)≥3 5(71.4) 2(28.6)临床期别0.132Ⅰ期 41(89.1) 5(10.9)Ⅲ期 38(77.6) 11(22.4) FIGO预后评分0.880≤3 68(82.9) 14(17.1) 4～6 11(84.6) 2(15.4)既往化疗史0.091无68(86.1) 11(13.9)有11(68.8) 5(31.2)

毒副反应

所有患者中，13例 (13.7%)出现轻度骨髓抑制(9例粒细胞减少、4例血红蛋白减少)，9例(9.5%)轻度胃肠道反应，2例 (2.1%)明显脱发，1例 (1.1%)局部皮疹，1例 (1.1%)轻度肝功异常。仅1例 (1.1%)出现Ⅲ度骨髓抑制，在接受人重组粒细胞刺激因子治疗3次后迅速恢复正常。

随诊时间

截止2015年10月30日，所有患者平均随诊时间(11.6±9.0)个月。

手术率及复发率

79例有效患者中，4例在完全缓解后，因肿瘤病灶大或持续存在行手术治疗 (腹腔镜全子宫切除或病灶切除术)，手术率为5.1% (4/79)。3例患者在停药40～70 d后复发，复发率为3.8% (3/79):其中1例接受FAEV方案3程后完全缓解;1例患者接受FAEV 4程，EMA/CO方案2程后完全缓解;1例患者接受EMA/CO方案3程，FAEV方案5程后完全缓解。复发患者再次完全缓解后随诊时间均超过1年且未再次复发。

讨论

LRGTN是一种可治愈的妇科肿瘤，治愈率几乎可达100%，至今已有超过14种化疗方案用于治疗LRGTN［10］。因此，在治愈率极高且化疗方案多样的背景下，寻找一种不仅高效且毒副反应轻微、耐受性好、方便经济等优点的化疗方案势在必行。据文献报道，依托泊苷是治疗LRGTN最有效的细胞毒性药物，有效率达90% ～100%［1，6，11］，但因其毒副反应发生率高 (骨髓抑制、脱发、胃肠功能紊乱以及依托泊苷相关的继发性肿瘤等)，现已逐渐被MTX和Act-D所替代。

几十年来，国际上多个治疗中心提出了关于MTX和Act-D的多种用药方案 (表1)，随着时间推移，MTX和Act-D的单日冲击化疗方案因不良反应低和给药方便等优势逐渐受到青睐，并作为LRGTN一线治疗方案已在国际上得到普遍应用，但对于选择哪种作为最佳治疗方案尚未达成统一意见。国际上4项临床随机研究以及1篇科考蓝系统综述表明，Act-D单日冲击疗法的初始缓解率 (69%～90%)明显高于MTX单日冲击疗法 (49% ～53.3%)［2，4-5，12-13］。美国妇科肿瘤学组 (Gynecology Oncology Group，GOG)前瞻性二期临床试验结论也指出，Act-D单日冲击疗法有效率明显高于MTX单日冲击疗法，两者的有效率分别为73%和58%，且Act-D单日冲击疗法作为MTX治疗失败的补救措施，缓解率为74%［14］。本研究共95例患者，有效79例，完全缓解率达83.2% (79/95)，与文献报道相符。

可能影响Act-D单日冲击疗法疗效的因素有:治疗前血清β-hCG水平、FIGO预后评分、诊断为绒毛膜癌［1-2，5］。GOG一项样本量为216名患者的Ⅲ期临床试验表明，对于FIGO预后评分为5～6分或诊断为绒毛膜癌患者，应答率仅为9%。Gilani等［4］的随机试验研究显示，治疗前β-hCG＞104U/L的患者治疗失败率是 β-hCG＜103U/L的 28.4倍 (95%CI:2.2～374.5，P=0.011)。本研究对年龄、末次妊娠性质、距前次妊娠时间间隔、治疗前血清β-hCG水平、肿瘤最大直径、肿瘤临床期别、FIGO预后评分以及是否存在既往化疗史等临床特征进行了分析，结果疗效差异均无统计学意义 (P＞0.05)，说明各项临床特征并未显著影响化疗疗效，不同特点的患者均可获得较高的缓解率。约7%～25%的Act-D单日冲击化疗患者由于耐药和不良反应需要更换为二线药物，治疗的总体复发率为3% ～8%［15-16］，FIGO预后评分 (5～6分)和β-hCG(＞105U/L)可能与耐药率及复发率相关［7，15］，但尚需扩大样本量进一步证实。本研究患者的无效率和复发率分别为16.8%(16/95)和3.8% (3/79)，与文献报道基本一致，且19例无效和复发患者通过更改为联合化疗方案并结合手术治疗后均获得完全缓解。此结果提示Act-D单日冲击化疗方案失败并不影响联合化疗的疗效。值得一提的是，16例无效患者中有既往化疗史的占31.3% (5/16)，临床分期为Ⅲ期者高达68.7%，对此类患者应用Act-D单日冲击化疗方案时应权衡利弊，但由于样本量较小，尚需进一步临床观察。

与MTX单日冲击方案和 Act-D 5日方案相比，Act-D单日冲击方案治疗持续时间更短，毒副反应发生率更低，同时因该方案用药方便且经济有效，从而大大增加了患者对该方案的耐受性［1-3］。本研究所有接受Act-D单日冲击化疗患者发生的毒副反应主要为骨髓抑制 (14/95)以及轻度胃肠道功能紊乱 (9/95)，骨髓抑制以Ⅰ ～Ⅱ度粒细胞减少为主 (9/14)，仅1例出现Ⅲ度骨髓抑制，在接受人重组粒细胞刺激因子治疗3次后迅速恢复正常。其他毒副反应有脱发(2/95)，皮疹 (1/95)以及肝功能异常 (1/95)。以上所有毒副反应均可逆转，无一人因严重毒副反应更改化疗方案。

综上所述，Act-D单日化疗方案用于LRGTN患者治疗有效率高，不良反应轻微，用药安全、方便，可以考虑作为LRGTN患者的一线治疗方案。

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Pulsed Actinomycin D for the Treatment of Low-risk Gestational Trophoblastic Neoplasia

FAN Chen-chen，FENG Feng-zhi，XIANG Yang，WAN Xi-run，YANG Jun-jun，ZHAO Jun，REN Tong

Department of Obstetrics and Gynecology，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100730，China

Corresponding author:REN Tong Tel:[phone]，E-mail:[e-mail]

【Abstract】Objective To investigate the efficacy and safety of pulsed Actinomycin D(Act-D)in the treatment of low-risk gestational trophoblastic neoplasia(LRGTN)．Methods Clinical data of 95 patients with LRGTN who were treated with pulsed Act-D biweekly in Peking Union Medical College Hospital from January 2012 to October 2015 were analyzed retrospectively．Efficacy in patients with different clinical features were analyzed with statistical analysis．Serum β-human chorionic gonadotropin(β-hCG)were measured in follow-up during chemotherapy to assess the efficacy．The severity of side effects was evaluated according to the United States National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events(NCI-CTCAE)．Results Among the 95 patients，79(83.2%)achieved serum complete remission．Their chemotherapy courses ranged from 1 to 8 courses，with the mean of(4.4±1.3)courses．There was no statistically significant difference about the complete remission rate for the different clinical characteristics(P＞0.05)．Sixteen patients changed regimen because of ineffectiveness or resistance，and achieved serum complete remission after combined chemotherapy．Severe side effects rate was 1.1%(1/95)．The mean duration of follow-up was(11.6±9.0)months．Three patients got recurrence，with the recurrence rate of 3.8%．Conclusions Pulsed Act-D given biweekly was effective and well tolerated in patients with LRGTN．Because of its convenience，low cost，and good tolerance，it could be the choice of first-line chemotherapy for LRGTN．

【中图分类号】R71;R737.3

【文献标志码】A

【文章编号】1674-9081(2017)01-0025-05

DOI：10.3969/j.issn.1674-9081.2017.01.006

(收稿日期：2016-01-20)