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患者，张某，女，51岁。主诉：停经伴左中下腹痛4+月 现病史：患者既往月经规律，周期30天，LMP 2021年7月14日。停经后无恶心、呕吐等不适。G3P2A1，足月顺产两次，末次妊娠为7年前，行人工流产终止妊娠，此后以避孕套避孕。4月余前无明显诱因出现左中下腹隐痛，休息后可缓解，无进行性加重，无排便习惯改变等。2021年10月30日就诊于当地医院，彩超示：肝内多发高回声结节，血管瘤？其他不排。左侧腹腔内低回声包块，性质待定，腹腔少量积液。CT提示：左侧腹部占位性病变，考虑来源于腹腔，性质待查，纤维瘤？间质瘤？其他？转诊至当地上级医院，行电子直-结肠镜示：乙状结肠病变性质待查。CT示：1.左侧腹腔内肿块灶：间质瘤？炎性肌纤维母细胞瘤？2.肝内多发结节灶：转移瘤；3.子宫肌层内结节灶：子宫肌瘤？4.右侧附件区不规则肿块：粘液囊腺瘤可能性大；5.宫颈左后上方结节灶：转移瘤？6.盆腔少量积液；7.腹腔内多发小淋巴结。在超声引导下行左上腹腹腔肿块穿刺活检，穿刺组织3条，全部为凝固性坏死组织，倾向恶性肿瘤。2021年11月1日血清hCG 830 mIU/ml。2021年11月8日再次转诊至广州某医院，行肝部肿物穿刺，病理示：（肝肿物）结合免疫组化[β-HCG（+），GATA-3（+），p63（部分+）]考虑为绒毛膜上皮癌可能性大。2021年11月17日血清hCG ＞100万 mIU/ml。为进一步诊治，请我院进行院际会诊后，予以EP方案化疗1程后转入我科。 月经婚育史：12岁初潮，周期30天，经期5天，LMP 2021年7月14日，量中，无痛经。生育史同前。 个人史和家族史：无特殊。 体格检查：T 36.3℃，P 102次/分，R 20次/分，BP 120/80mmHg，身高156cm，体重50kg。左侧中下腹部触诊可及一约15cm×10cm边界不规则的质硬肿物，活动度差，轻压痛。 妇科检查：外阴未见异常；阴道通畅，各壁未见紫蓝色结节；宫颈正常大小，光滑，无接触性出血；宫体前位，大小基本正常，活动度差；双侧附件区未及异常肿物；三合诊：道格拉斯窝处可及一边界欠清肿物，触痛不明显，双侧宫旁无增厚，指套退出直肠无血染。 辅助检查： 全腹部CT平扫+增强+三维重建：腹腔大量积液，脂肪间隙模糊并多发渗出；肝内多发转移瘤并部分瘤内出血；左中腹肝胃间隙、脾胃间隙及子宫直肠间隙肿块，考虑转移瘤。 胸部CT：双肺散在实性结节，考虑转移瘤。 头颅MR平扫+增强：未见异常。
肝S8段转移瘤 肝S6段转移瘤
腹腔转移瘤 子宫直肠窝转移瘤
诊断：绒癌（IV：20）
患者经过规范化疗后血清hCG已经转为阴性，拟巩固化疗4疗程后结束治疗，进入随访阶段。 随访： 关于随访，目前没有最佳策略。 根据欧洲滋养细胞疾病治疗组织（the European Organisation for Treatment of Trophoblastic disease, EOTTD）2020年临床实践指南建议[1]，hCG水平正常后，至少每周监测1次，共6周；之后每月1次，连续12个月；然后降低监测频率。目前的证据表明，治疗结束7年后再复发非常罕见。因此，建议至少随访5年。 治疗后全身影像学检查可作为任何残留病灶或变化的基线水平，当出现疾病复发时，有助于新的影像学检查定位活动性病灶。高危型GTN患者hCG水平正常后1年内复发率高达86.4%。随访对于早期发现复发，至关重要。 强烈建议患者在治疗结束后至少避孕1年，NCCN指南和FIGO指南均推荐首选短效口服避孕药。但此患者年龄为51岁，短效口服避孕药发生血栓的风险增加[2]，因此可考虑用其他的方式避孕，如避孕套。 由于滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasm, GTN）罕见，多数医生诊治经验不足。绒癌的诊断主要依靠临床诊断，产后或流产后，或者葡萄胎排出后，阴道出现不规则出血，血清或尿液hCG值持续不正常，或下降后又上升，应考虑绒癌的可能性。病理诊断不是必须的，但如果有组织学标本，病理诊断仍然是金标准。 此患者在明确诊断的过程中有几个干扰： ⑴当地的两家医院根据影像学提示，均考虑为“腹腔来源的肿瘤”。 ⑵由于患者年龄为50岁，处于围绝经期的年龄，初次就诊时无异常阴道流血，因此未行血清或尿液hCG检测。转诊的第一家医院虽行血清hCG检测，但为840 mIU/ml，未考虑到可能是由于HOOK效应导致的假性低值，未对血清进行稀释后检测得到真正的数值。而转诊的第二家医院行稀释后检测得到大于100万 mIU/ml的数值。 ⑶转诊的第一家医院和第二家医院均行腹腔肿物穿刺，但第一次穿刺均为凝固性坏死组织，倾向于恶性肿瘤；第二次穿刺结合免疫组化结果诊断为绒癌。在2022年第1版NCCN指南中[3]，新增了“对于良性和恶性滋养细胞增生，GATA-3都是一个敏感的指标，因此可能可以用来鉴别GTN和非GTN肿瘤。”此患者除了β-HCG外，GATA-3也是阳性，有助于病理诊断[4]。 因此，此患者根据临床表现、辅助检查结果及病理诊断，可诊断为“绒癌”。 绒癌完整的诊断还应包括分期和评分，分期和评分分别采用妊娠滋养细胞肿瘤FIGO（2000）临床分期和预后评分系统。此患者病变转移到肝等其他器官，因此临床分期为IV期。具体各指标的评分如下：年龄（51岁）1分，末次妊娠（流产）1分，妊娠终止至化疗开始的间隔（7年）4分，hCG（mIU/ml）（＞100万）4分，肿瘤最大直径（cm）（＞5）2分，转移部位（肝）4分，转移瘤数目（＞8个）4分，曾否化疗（无）0分，总计20分。因此，此患者诊断为绒癌（IV：20）。 各大指南均建议[1][3][5]，一旦诊断为高危型或超高危型GTN，建议到诊治经验丰富的GTN治疗中心进行治疗。 根据FIGO分期和分类，高危患者中评分≥13分、以及肝、脑或广泛转移者，称为超高危患者。这些患者由于病变广泛，如果一开始即给予标准化疗，可能会导致肿瘤突然瓦解、伴有严重出血、代谢性酸中毒、骨髓抑制、败血症和多器官功能衰竭，任何一种情况都有可能导致患者出现早期死亡。为了避免出现这些情况，初始治疗可以先使用温和的化疗，即在开始正常化疗前给予诱导化疗，使用的诱导方案为依托泊苷100mg/m2，顺铂20mg/m2，第1天和第2天，每周重复，治疗1-3周后给予常规化疗方案。文献报道，这样的处理可使患者早期死亡率从7.2%下降至0.7%[6]。 多药联合化疗方案用于治疗高危GTN，最常用的方案是EMA/CO（依托泊苷、甲氨蝶呤、放线菌素D、环磷酰胺和长春新碱）。约20%的患者EMA/CO治疗后没有获得完全缓解，但其中的大多数可通过进一步的治疗得到挽救。 FIGO指南中提到[5]，在中国，以5-FU为基础的FAEV方案也是一个有效的挽救治疗方案。此方案为北京协和医院首创，主要用于高危和（或）耐药病例。5天为一个疗程，间隔17-21天。在国内也经常作为高危患者的一线方案使用。由于连续用药5天，两疗程间隔时间较长，避免了患者频繁出入院，也有相对较充裕的的时间进行化疗相关副作用的处理。但考虑到此患者一般状态较差，难以耐受5天的连续化疗，因此选择了EMA/CO方案作为初始的标准化疗方案。 绒癌作为第一个通过化疗获得治愈的实体瘤，其治疗的原则是化疗为主，其他治疗为辅。因此，在化疗的过程中，为了达到最佳治疗效果，要做到规范、及时、足量。 根据妊娠滋养细胞肿瘤的肿瘤类型、分期和评分，选择规范的化疗方案。在化疗的过程中根据血清hCG的变化情况，判断滋养细胞肿瘤化疗的疗效。一般来说，一个有效的化疗疗程至少能够使患者的血清下降一个数量级，有时甚至可达2-3个数量级的下降。尤其对于初始治疗的患者而言，有效的化疗必须达到血清hCG的对数下降，否则往往是方案选择不合适或患者化疗耐药的征兆。但是，当患者血清下降到数百、数十甚至几mIU/ml以下时，其下降速度会趋于缓慢，有时就达不到对数杀灭。这时我们要判断是否发生了耐药，关于化疗耐药的诊断标准在2016年5月欧洲滋养细胞疾病治疗组织（the European Organisation for Treatment of Trophoblastic disease, EOTTD）的临床工作组有一个共识[1]，将低危疾病甲氨蝶呤耐药分为两种情况： ⑴原发耐药：在最初治疗2个疗程后，如hCG水平上升，则需更换方案；如hCG水平处于平台（变化＜10%），则继续用第3疗程，若仍处于平台，则更换方案。 ⑵继发耐药：初始治疗有反应，但之后hCG水平处于平台（变化＜10%）超过2个疗程（4周）或上升至少超过2周。诊断患者耐药时，应考虑排除导致hCG持续性低水平升高的其他原因。 此患者在最开始几个疗程化疗时，血清hCG下降幅度较大，目前为下降缓慢，但均未达到耐药的诊断标准，因此，可继续用EMA/CO方案进行治疗。 为了保证及时化疗，要密切监测患者各项指标，尽早给予处理，如升白细胞、升血小板、护肝、改善患者一般情况等。对于接受周疗患者的方案，预防性升白细胞、血小板是保证密集化疗方案及时给予的关键。NCCN指南指出[3]，为了预防治疗延迟，可以在每疗程EMA/CO方案的第4-6（7）天和第10-12（13）天给予非格司亭5μg/kg，每周3-4天。即EMA和CO方案给化疗药的前后24h不给升白针，其他时间可以预防性应用。血小板下降通常在化疗后1周，内源性TPO水平缓慢上升，而内源性TPO提升外周血血小板计数需要5-7天。在肿瘤患者接受化疗2-3天内，血小板计数还没开始下降，体内TPO仍然维持在较低水平，此时TPO受体亲和力较强，补充外源性TPO可维持体内较高的TPO水平，有利于促进骨髓多核巨细胞功能的恢复，提高化疗患者在血小板最低点计数水平并缩短持续时间。除了重组人血小板生成素外，还可以用重组人白介素-11，对于此两种药物反应不佳者，在中国版指南中提到也可以考虑使用血小板生成素受体激动剂[7]。因此，对于这位患者，为了保证化疗能够及时，我们进行了针对白细胞减少的一级预防、二级预防和治疗性用药，针对血小板减少进行了二级预防和治疗性用药，且当血细胞低于15×109/L，根据患者情况，给予输注血小板。这位患者治疗中虽然发生延迟，但在2-4天的范围内，故治疗效果较好。 各药的用量必须达到患者最大耐受量，如果担心药物副作用，而任意减少用药剂量，则可能由于药物浓度不足，不但起不到应用的作用，反倒诱导肿瘤细胞产生耐药。在滋养细胞肿瘤化疗方案中所列各种药物用量，均经过前人的反复摸索和多项研究，接近于最大耐受量。因此，要按照规范的化疗方案给予足量的药物。 1、对于月经异常或异常出血的女性，即使处于围绝经期甚至已绝经，仍有必要进行血清/尿液hCG检测。 2、对于hCG的数值要结合临床表现及其他检查客观分析，排除假性低值。 3、绒癌作为一种罕见的妊娠滋养细胞肿瘤，多数依靠临床表现即可诊断，病理不是必须，但有病理时，病理诊断仍然是金标准。 4、绒癌作为可通过化疗达到治愈的一种恶性肿瘤，选择合适的化疗方案，及时、足量的给药对于顺利治愈、减少耐药病灶发生，至关重要。 >>> 专家介绍
参考文献： 1. Lok C, van Trommel N, Massuger L, et al. Practical clinical guidelines of the EOTTD for treatment and referral of gestational trophoblastic disease. Eur J Cancer, 2020, 130:228-240. 2. Gialeraki A, Valsami S, Pittaras T, et al. Oral contraceptive and HRT risk of thrombosis. Clin Appl Thromb Hemost, 2018, 24(2): 217-225. 3. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology (NCCN Guidelines) Gestational Trophoblastic Neoplasia Version 1. 2022, October 06, 2021. 4. Natalie B, Allen MG, Ie-Ming S, et al. GATA-3 expression in trophoblastic tissues an immunohistochemical study of 445 cases, including diagnostic utility. Am J Surg Pathol, 2015,39(1):101-108. 5. Ngan HYS, Seckl MJ, Berkowitz RS, et al. Diagnosis and management of gestational trophoblastic disease: 2021 update. 6. Alifrangis C, Agarwal R, Short D, et al. EMA/CO for high-risk gestational trophoblastic neoplasia: good outcomes with induction low-dose etoposide-cisplatin and genetic analysis. J Clin Oncol, 2013, 31: 280-286. 7. 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会，中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会。中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家诊疗共识（2019版）。中国医学前沿杂志（电子版），2020,12（1）：51-58. 责任编辑：没烦恼 |
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