作者：中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会文章来源：中华胃肠外科杂志, 2019,22(8) 多学科综合治疗是进展期结直肠癌的重要治疗原则。局部进展期结肠癌（Ⅱ、Ⅲ期）、局部进展期直肠癌（Ⅱ、Ⅲ期）和结直肠癌肝转移这三种情况临床最常见，通常需要进行围手术期的多学科综合治疗。为了更好地推广结直肠癌多学科综合治疗的应用，提供更加详细具体的结直肠癌围手术期治疗的操作规范，由中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会蔡三军教授和张苏展教授牵头，联合国内结直肠癌领域的众多著名专家（65名），历经3次专家共识研讨会，两轮专家意见的网络问卷咨询，制定了本'专家共识'，以期对从事结直肠癌诊治的各学科医生有所裨益。本共识的讨论主体限定于初始可切除的进展期结直肠癌，包括局部进展期结肠癌（Ⅱ、Ⅲ期）、局部进展期直肠癌（Ⅱ、Ⅲ期）和结直肠癌肝转移，组织学类型为结直肠腺癌、黏液腺癌或印戒细胞癌。初始不可切除的结直肠癌的转化性治疗不在本共识讨论范围之内。本共识的围手术期治疗限定于术前新辅助、术中辅助和术后辅助抗肿瘤治疗，包括系统性化疗、区域性化疗和放射治疗。对于有争议的临床问题（CQ），本共识专门列出来进行讨论；对于部分问题（RQ），设置了若干选项，咨询了国内结直肠癌领域的多学科专家们的意见，一并汇总于讨论之中；本共识将≥70%专家同意的选项定义为'专家意见高度一致'。一、初始可切除的局部进展期结肠癌 初始可切除的局部进展期结肠癌（Ⅱ、Ⅲ期）标准治疗模式为'完整结肠系膜（complete mesocolic excision，CME）根治性手术切除+术后辅助系统性化疗'。接受R0切除术的Ⅲ期结肠癌和具有高度复发风险的Ⅱ期结肠癌推荐术后辅助系统性化疗。Ⅱ期结肠癌临床病理复发高危因素包括：T4期、淋巴结检出数<12枚、低分化或未分化（除外高度微卫星不稳定）、脉管侵犯、神经侵犯、肠梗阻、肠穿孔、切缘阳性/接近阳性/不确定。推荐根据临床病理复发高危因素和微卫星不稳定/错配修复蛋白状态（见附录），决定Ⅱ期结肠癌是否辅助化疗。见图1。结肠癌术后辅助化疗方案包括奥沙利铂联合氟尿嘧啶（5-FU）类方案（FOLFOX）或卡培他滨+奥沙利铂（CapeOX）方案和氟尿嘧啶类单药方案[5-FU/亚叶酸钙（LV）或卡培他滨]。FOLFOX方案推荐采用mFOLFOX6，见附录。除临床试验外，不推荐以上化疗方案以外的其他药物应用于Ⅱ、Ⅲ期结肠癌的辅助治疗，包括但不限于：伊立替康、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、瑞戈非尼、呋喹替尼和所有的免疫检查点抑制剂等。Ⅲ期结肠癌术后辅助系统性化疗的方案和疗程：辅助化疗方案首选FOLFOX或CapeOX，也可选用5-FU/LV或卡培他滨。推荐进行进一步复发危险度分层以指导辅助治疗方案和疗程的选择。低危组（T1~3N1）推荐FOLFOX 3~6个月（6个月为首选）或CapeOX 3个月辅助化疗；高危组（T4N1~2或T1~3N2）推荐FOLFOX 6个月或CapeOX 3~6个月（6个月为首选）辅助化疗。高危Ⅱ期结肠癌术后辅助系统性化疗的方案和疗程：推荐根据临床病理复发高危因素和微卫星不稳定/错配修复蛋白状态决定Ⅱ期结肠癌辅助化疗方案的选择，见图1。高度微卫星不稳定或错配修复功能缺陷的Ⅱ期结肠癌不推荐氟尿嘧啶类药物的单药化疗。对于合并多个复发高危因素的Ⅱ期结肠癌，应用FOLFOX/CapeOX是合理的选择，疗程建议参照低危Ⅲ期结肠癌。参照CQ1.1。推荐结肠癌术后3~4周开始辅助系统性化疗。辅助系统性化疗开始时间如迟于术后6周，获益会减少。参照CQ1.2。70岁或以上患者可以采用5-FU/LV或卡培他滨方案。身体状况良好的患者也可以采用FOLFOX/CapeOX方案。尚无确切证据显示，奥沙利铂联合5-FU/LV对比5-FU/LV可以使70岁或以上的患者受益。5．术前接受新辅助化疗患者的术后辅助系统性化疗方案和疗程：术后辅助化疗首选奥沙利铂为基础的方案（FOLFOX或CapeOX），也可采用5-FU/LV或卡培他滨单药方案。术前和术后辅助化疗的疗程总计为6个月。可切除cT4b结肠癌，可以直接手术或术前新辅助化疗再行手术切除，推荐多学科讨论决定。参照CQ1.3。推荐奥沙利铂为基础的方案（FOLFOX或CapeOX）。参照CQ1.4。既往的多数指南对于高危Ⅱ期结肠癌推荐术后6个月的辅助治疗。2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道了IDEA研究中关于高危Ⅱ期结肠癌3个月与6个月辅助化疗的亚组分析结果，提示FOLFOX方案辅助化疗6个月组的5年无病生存率（disease-free survival rate，DFS）显著优于FOLFOX辅助化疗3个月组（86.5%比79.2%），而CapeOX方案辅助化疗6个月组与3个月组的5年DFS相近（82.0%比81.7%）。这个研究结果与IDEA研究关于低危Ⅲ期结肠癌的分析结果一致。因此本共识建议，高危Ⅱ期结肠癌接受CapeOX或FOLFOX辅助化疗的疗程可以参照低危Ⅲ期结肠癌。通常如果患者术后恢复良好，建议术后3~4周内尽早开始辅助化疗。既往研究提示，辅助化疗开始时间延迟与预后不良相关。辅助化疗开始时间超过术后6周以上，生存显著受影响。结肠癌辅助化疗的临床研究NSABP C-07的操作规范中，要求结肠癌患者在术后6周以内进行随机分组和开始全身化疗。目前，多数指南推荐T4b期结肠癌为新辅助化疗的适应证。美国国家癌症数据库（NCDB）的数据显示，T4b期结肠癌新辅助化疗具有显著生存获益，而分期为T3或T4a的患者并未获得显著的生存获益。然而，多数结肠癌新辅助化疗的前瞻性临床研究中，入组的患者不仅包括T4b、也包括了T4a甚至部分高危T3期的患者，比如FOxTROT研究，纳入的新辅助治疗对象包括高危T3期（穿透固有肌层≥5 mm）/T4期结肠癌患者。国内的另外一项临床研究，纳入的新辅助化疗对象则包括T4a和T4b或者N+的结肠癌，均提示能从新辅助治疗中获益。2019年ASCO年会报道了FOxTROT研究的生存结果，显示结肠癌新辅助治疗安全性好，未增加围手术期风险，并且显著降低了肿瘤分期及提高了R0切除率，同时有降低2年肿瘤复发率的趋势（P=0.08）。这些研究目前并未披露针对各个分期的亚组分析，尚无法得知高危T3、T4a和N+这些亚组的患者是否也能从新辅助治疗中获益。基于IDEA研究，Ⅲ期结肠癌被进一步细分为低度复发风险组和高度复发风险组，T4或N2的患者均属于高度复发风险组；FOxTROT研究也提示，新辅助化疗显著降低pN2分期和尖淋巴结（最高群淋巴结）阳性的比例，因此，N2的患者可能也是潜在的新辅助治疗获益人群。对于这个问题（附录RQ1），参与讨论的专家投票结果显示,对于可切除结肠癌，23.3%的专家不建议新辅助化疗。在赞成结肠癌新辅助化疗的专家中，74.4%的专家认为T4b期结肠癌适合新辅助化疗策略；58.1%的专家认可N2期结肠癌可以采用新辅助化疗；也有39.5%的专家认为T4a期也可以采用新辅助化疗；只有16.3%的专家认为，高危T3期或N1期患者可以采用新辅助化疗。参与讨论的专家投票结果显示，赞成结肠癌新辅助化疗的专家意见高度一致认为，T4b期结肠癌适合新辅助化疗。基于以上讨论，本共识建议，对于T4b期结肠癌可以考虑新辅助化疗。鉴于结肠癌CT分期的准确性仍有待提高，为避免过度治疗，目前不常规推荐新辅助化疗应用于其他分期的可切除结肠癌。目前，多数指南推荐奥沙利铂为基础的两药方案化疗CapeOX或FOLFOX方案。FOxTROT研究中采用的新辅助化疗方案为OxMdG，该方案与FOLFOX方案相似，差别仅在于OxMdG采用左旋亚叶酸钙，而中国较少使用左旋亚叶酸钙。对于这个问题（附录RQ2），讨论专家投票结果显示，专家意见高度一致（97.7%），推荐奥沙利铂为基础的两药方案化疗应用于结肠癌新辅助化疗，仅有1位持反对意见的专家选择了FOLFOXIRI三药化疗方案。25.6%的专家认为，伊立替康为基础的两药方案也可以应用于结肠癌新辅助化疗，只有20.9%和23.3%的专家认为，FOLFOXIRI三药化疗以及两药化疗联合靶向药物可以应用于结肠癌新辅助化疗。讨论专家投票结果提示，专家意见高度一致认为，奥沙利铂为基础的两药方案是结肠癌新辅助化疗的标准方案。基于以上讨论，本共识推荐奥沙利铂为基础的两药方案为结肠癌新辅助化疗的标准方案。CQ1.5：结肠癌新辅助化疗的疗程？新辅助化疗疗程无明确界定，通常在1.5~3.0个月之间。借鉴晚期结肠癌转化治疗经验，肿瘤最大程度退缩通常出现在2~3个月疗程的系统性化疗后，故结肠癌新辅助治疗疗程推荐为2~3个月。而FOxTROT研究中采用的新辅助化疗疗程为6周。对于这个问题（附录RQ3），讨论专家投票结果显示，97.7%的专家均认为结肠癌新辅助化疗不应该超过3个月；仅1位专家认为结肠癌新辅助化疗可以在3个月以上（同时也选择了2个月和3个月）。全部专家均选择了2个月和（或）3个月的疗程，有18.6%的专家同时选择了1.5个月的疗程，显示专家可能认为6周的新辅助化疗疗程有些不足。讨论专家投票结果提示，专家意见高度一致认为，结肠癌新辅助化疗的疗程不应该超过3个月，专家意见完全一致推荐2~3个月的新辅助化疗疗程。基于以上讨论，本共识推荐2~3个月疗程的结肠癌新辅助化疗。二、初始可切除的局部进展期直肠癌 初始可切除的中低位局部进展期直肠癌（Ⅱ、Ⅲ期）的标准治疗模式为'术前新辅助放化疗+全直肠系膜切除（total mesorectal excision，TME）根治性手术切除+术后辅助化疗'；围手术期放化疗的疗程为6个月。盆腔放疗可能影响患者生殖功能，建议与年轻患者充分沟通并提供冻存精子、卵子的相关信息。距肛缘10 cm以内、临床分期为Ⅱ、Ⅲ期的直肠癌推荐新辅助治疗。在能够保证高质量TME根治性手术和磁共振高质量直肠分期的前提下，可以对Ⅱ、Ⅲ期中低位直肠癌进行进一步的复发危险度分层[参考2017年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）直肠癌诊治指南]。对于局部复发低度风险的直肠癌患者[中、高位cT3a/cT3bN0，高位cT1/cT2/cT3a/cT3bN1，直肠系膜筋膜（MRF）阴性，壁外血管侵犯（EMVI）阴性]也可以谨慎采用'直接手术+/-术后辅助治疗'的治疗策略。（1）长程放疗：照射剂量为45~50.4 Gy/25~28 F。放射野应包括肿瘤及2~5 cm的安全边界、直肠系膜和淋巴引流区（骶前和髂内淋巴结），而腹股沟、髂外、坐骨肛管窝等区域，需要根据实际情况考虑是否勾画。还要勾画股骨头、膀胱、小肠等危及器官。小肠照射剂量应严格控制在45 Gy以内，以减少放射性损伤。（2）短程放疗：照射剂量为25 Gy/5 F；放射野同长程放疗。（3）长程和短程放疗的适应证选择：参照CQ2.1。肿瘤缩小为重要目标的情况下，推荐长程放疗。距肛缘5 cm以内的低位直肠癌，倾向于长程放疗。T4期直肠癌推荐长程放疗。长程放疗同步5-FU或卡培他滨化疗，参照CQ2.2。短程放疗中不同步使用化疗药物。长程放疗结束后5~12周手术，参照CQ2.3。短程放疗后3~7 d或延迟至4~8周手术。6．直肠癌新辅助治疗后达到临床完全缓解的治疗策略：可以行根治性手术或采用等待观察策略。等待观察策略需由经验丰富的多学科团队谨慎施行。如具备术中放疗条件，对手术切缘可疑阳性的T4期直肠癌可考虑术中辅助放疗。（1）术后辅助放化疗的适应证：对于各种原因术前未行放化疗、接受R0切除术、术后病理分期为Ⅲ期或高危Ⅱ期的直肠癌，建议行术后辅助放化疗。无合并复发高危因素的pT3N0M0直肠癌（高中分化癌、直肠系膜浸润<2 mm、无脉管侵犯、上段直肠）术后可以选择观察。参照CQ2.4。保肛困难的低位Ⅰ期直肠癌，局部切除后病理为pT1期、但合并复发高危因素（切缘阳性、脉管侵犯、低分化癌、sm3浸润）的患者，优先推荐补充根治性手术；但对于保肛意愿强烈的患者，也可以考虑局部切除术后联合放化疗。参照CQ2.5。（2）术后辅助放疗的照射剂量和范围：推荐长程放疗，放射野同术前放疗，放射剂量45.0~50.4 Gy/25~28 F，可对瘤床再予以5.4~9.0 Gy/3~5 F的加量照射。（4）术后辅助化疗方案：pT3N0M0患者，推荐5-FU/LV或卡培他滨单药化疗；pT4和（或）N1~2期患者推荐FOLFOX或CapeOX方案化疗。（6）术后辅助放化疗的顺序安排：优先推荐先行1~2周期辅助化疗，序贯辅助放化疗和剩余周期的辅助化疗；也可以先行同步放化疗再行辅助化疗，顺序安排参照CQ2.6。术后辅助化疗的方案首选FOLFOX或CapeOX方案，也可采用5-FU/LV或卡培他滨方案。围手术期辅助放化疗的疗程总和为6个月。
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