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【编者按】曾在2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上引起轩然大波的IDEA研究，今日发表于NEJM。我们邀请了同济大学附属东方医院李进教授、薛俊丽教授及中山大学附属肿瘤医院、《NEJM医学前沿》编委陈功教授等对该临床研究深入解读。全文中译将于4月6日上线《NEJM医学前沿》app及官网。 陈功†，薛俊丽‡，李进‡* †中山大学附属肿瘤医院；‡同济大学附属东方医院 *通讯作者 自2004年起，MOSAIC[1]、NSABPC-07[2]及XELOXA[3]三个大型研究结果，奠定了奥沙利铂在Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗中的地位：为期6个月的氟尿嘧啶/奥沙利铂联合方案（FOLFOX或CAPOX）治疗成为新标准。但具体在临床实践中，由于化疗的毒副反应，主要是奥沙利铂的蓄积性外周神经毒性，仅75-80%的患者能够完成全部6个月的标准治疗。不少患者的外周神经毒性可能持续到化疗结束后多年，乃至不可逆，严重影响了生活质量。为此，业界开始尝试在最大限度保证疗效不受损的前提下，通过缩短化疗疗程来减少化疗所致毒副反应，改善患者生活质量，同时节约医疗资源、减轻社会经济负担。10年前，临床医师和统计师联合启动了IDEA研究[4]。  IDEA主要结果 IDEA研究所得到的结果，III期结肠癌术后辅助化疗3个月 vs 6个月，可归纳为以下几点：（1）总体来说非劣效性主要研究终点并未达到（HR的95% CI上限超过1.12）；（2）3个月和6个月辅助化疗两组间的实际生存差异非常小，3年DFS差异仅为0.9%（74.6% vs 75.5%）；（3）缩短疗程显著提高化疗依从性，减轻毒副反应：3个月组全程化疗完成率显著高于6个月组；3个月组的所有3/4度毒性显著低于6个月组，尤其是IDEA研究主要针对的3/4度外周神经毒性；（4）不同的分期因素与疗效相关：T和N分期代表了不同危险度，与不同疗程的疗效有关。低危组患者（T1-3N1）3个月治疗非劣效于6个月；而高危组患者（T4和/或N2），6个月治疗优效于3个月；（5）不同化疗方案与疗效有关：CAPOX方案组，3个月非劣效于6个月；而FOLFOX方案组，3个月组劣效于6个月组。 IDEA研究首次在2017ASCO年会上报道以后，迅速在全球引起极大的轰动与争议。该研究的目的是在确保生存不受损（非劣效）的情况下提高化疗依从性、减少毒副反应。从结果可以看出，通过将化疗疗程从6个月缩短至3个月，的确显著提高依从性、减轻毒性，但损失了0.9%的3年DFS，而这个生存损失不能被统计学判断为“非劣效”。因此，从严格意义上说，这是一个阴性研究。但那微弱的0.9%生存差异，又让很多临床医生质疑，真的还需要额外的三个月化疗吗？ 意义重大，争议不少 正是这个原因，使得IDEA研究结果一公布，业界学者对其接受态度就截然分为两派：一派学者坚持认为，IDEA的主要终点为阴性，纵使其他亚组分析为阳性也不足以采信，不应根据亚组分析结果来改变现行的临床实践标准，比如在2017年ASCO全体大会上IDEA报告结束后对此进行点评的嘉宾、来自美国MD Anderson癌症中心的Cathy Eng教授就持此观点；另外一派学者认为统计学始终是为临床服务的，IDEA中如此微弱的总体生存差异，反衬了缩短3个月化疗蕴含的巨大临床意义。另一方面，如此巨大的样本量，不应该忽略亚组情况，尤其是那些预设的按分层随机因素来做的亚组分析。在ASCO大会汇报现场，就有参会代表以“我就只看到一条曲线”（暗指两组间微弱的生存差异）来表达自己的观点。2018年3月29日，IDEA研究正式在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表，相信今后以上两种观点间的争论还会持续很久。 抛开上述统计学因素不说，单从临床实践的角度看，IDEA研究带来的最重要启示就是业界对现状的思考。在IDEA研究公布之前，III期结肠癌的辅助化疗，一直被业界视为肿瘤规范化治疗的典范：只要是淋巴结阳性的所有III期患者，不管是1个淋巴结阳性的N1a，还是超过7个淋巴结阳性的N2c，均推荐为期6个月的含奥沙利铂的辅助化疗。是否不管小偷小摸还是江洋大盗，一律格杀勿论？而今天IDEA研究的结果告诉我们：过去10余年来一直奉行的标准，原来存在如此多的问题。但是，想解决这一问题的IDEA研究设计，事实上没有能够痛快地解决这个难题，反而引发了严重的争议。 争议的焦点是，能否凭借这样一个“阴性研究”来改变现有的临床实践？也就是“统计学意义”与“临床意义”之间的争议与平衡问题：IDEA研究能否成为一个“统计学上没意义、但临床意义重大”的研究？IDEA研究是由统计学家和临床学家共同设计的6个平行随机对照临床试验的大型前瞻性荟萃研究，在全球12个国家独立开展，历时十年，入组1万2千多例患者，是近年来入组受试者最多的大型临床研究之一。因其庞大的受试者人群和严谨的统计学分析，其总体结果和各亚组分析结果均具有高度的可靠性。而单纯从统计学设计的角度看，对一个非劣效研究，HR95% CI的上限设为1.12，这也近乎为苛刻（绝大多数的类似研究为1.20-1.25）。事实上，当初设计的HR上限不超过1.12，折算成3年DFS的受损，大约相当于2.7%。而最终结果表明，生存受损仅为0.9%，并未超出2.7%，只是HR上限超过了预设值。这个苛刻的统计预设能否得到广大医生的“原谅”，只能仁者见仁，智者见智。 III期结肠癌辅助化疗的再思考 IDEA研究结果提示，也许并不是所有III期患者均应该接受同样的治疗，对一些患者也许不需要6个月的奥沙利铂，也许在辅助化疗领域FOLFOX和CAPOX并不等效。深入分析就会发现，IDEA揭示的这些“问题”，本来就真的存在问题。 首先是危险度分层的问题。从UICC/AJCC TNM分期的角度看，同为III期的两个极端亚组T1N1和T4N2的3年DFS存在巨大差异（87% vs 27%）[5]。在IDEA研究中定义的低危组和高危组，生存也存在显著差异（83.3% vs 64.4%）。对这样一个预后迥异的群体，所有个体接受同样的治疗显然是不合理的。IDEA研究的结果已经提示，含奥沙利铂辅助化疗，对于低危患者，3个月的化疗也许就够了；但对于高危患者，仍然需要6个月。也许，3个月还是6个月的争论会引来的进一步讨论是，对于极低危的部分III期患者，如果延长卡培他滨的用药时间，还真的需要奥沙利铂吗？ 其次是当初为何确定奥沙利铂疗程为6个月的问题：事实上，含奥沙利铂方案在辅助化疗中的使用周期从没进行过大型随机对照研究来证实，仅是基于NCCTG和NCI两大组织对5-Fu在肠癌术后辅助化疗研究中6个月等效于12个月的结果衍生而来[6,7]。 第三就是辅助化疗中FOLFOX和CAPOX方案是否真的有差异的问题：关于III期结肠癌辅助化疗中FOLFOX和CAPOX也从没进行过头对头的比较研究，也是从晚期肠癌一线化疗中这两个方案被证实等效的事实中衍生而来[8]。而IDEA研究则发现方案与疗效有关，接受CAPOX方案化疗，3个月也许就够了，而接受FOLFOX方案，仍然需要6个月。 基于上述问题，大多数学者认为IDEA研究的意义在于III期结肠癌的辅助化疗模式需要改变。我们需更趋向精准治疗和个体化治疗，不能一概而论。需要根据患者具体T/N分期、危险度分层、拟选用的具体方案等进行考量。而在2017年ESMO大会专场讨论部分，IDEA研究组专家更是把患者意愿也考虑在内，综合分析制定治疗方案及治疗周期[9。正如文中结论所说，尽管研究终点未达到，但IDEA研究结果支持在III期结肠癌患者中践行“基于危险度和具体方案来选择不同疗程”的个体化辅助化疗模式，凡事不可一概而论，笔者也部分赞同这样的观点。
虽然争议仍然存在，讨论也在继续，但事实上，IDEA研究对临床实践的改变已经在发生。在NEJM发表IDEA之前，ESMO指南在2017年12月更新的APP版指南中纳入了基于IDEA研究的相关改变，NCCN指南也已经在2018年1月基于ASCO/ESMO报道的IDEA数据作出了更新[10]。相信NEJM文章发表以后，全球的指南还会有陆续改变，这将主要取决于当地的专家对IDEA研究亚组分析结果的认可程度。 当然，IDEA研究也有很多不足之处。首先是治疗方案选择的差异，患者对氟尿嘧啶暴露时间的不同，可能导致该研究结果偏倚。其次，在高危患者中，笼统将T4与N2混为一组是否合理？从亚组分析来看，T4与疗效相关而N2则无关。第三，在分层因素中，仅考虑了TN分期，而与结肠癌预后密切相关的因素包括MSI状态、病灶位置（左/右半）、分子分型（Ras、BRAF、PIK3CA等突变）、脉管/神经受累情况，以及患者年龄、性别、体力评分等均未分析在内，希望在未来会有很多研究来分析这些因素，作为IDEA危险度分层的补充。最后，IDEA研究目前数据仅为3年DFS，期待最终OS的结果。 IDEA对中国临床实践的意义 那么，IDEA研究对中国的临床实践有何借鉴作用呢？ 中国人口基数庞大，结肠癌发病率高，医疗资源分布及医保水平均存在明显的地域不平衡，术后辅助治疗也不尽规范。在这些方面，我国与西方发达国家有差距。但是，在结直肠癌的辅助化疗的基本推荐策略上，东西方差异相对较小，中国现行的主要结直肠癌诊疗相关指南也基本与西方指南相一致。因此，尽管我国并没有具体参与到IDEA研究中，但相信IDEA的上述研究结果对指导我国结直肠癌患者术后辅助治疗仍有一定的参考价值。 对西方这样的大型临床研究，我们既不能盲从，也不能全盘否定。基于IDEA的发现，对III期结肠癌患者践行“基于疾病危险度分层，考虑患者主观治疗意愿，参考实际使用方案及其客观耐受性”的量体裁衣式个体化辅助化疗模式，科学、灵活地调整实际疗程而非一刀切的方式，也许会成为我国临床实践的主流。 在IDEA研究中发现，CAPOX方案的整体耐受性不如FOLFOX，但这可能是在西方人种中对于卡培他滨耐受性较差的缘故。在笔者的临床经验中，国人对CAPOX的耐受性是较好的，更有借鉴价值的是同为东亚人种的日本参与了IDEA研究，他们的子研究ACHIEVE中75%患者接受了CAPOX方案。结合上述因素，我们相信CAPOX方案可能是大多数中国患者较好的辅助化疗选择。 在2017年底刚刚更新的中国《国家卫计委结直肠癌诊疗规范》中，也根据IDEA结果做出了更新改变；即将出版的《中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南2018版》中，经过大家认真讨论，大多数专家赞成将IDEA的结果纳入辅助化疗中，作为决策的选择之一，供广大医务人员参考。 总之，IDEA研究带来的影响是深远的，其争议也还会持续很久，但其对临床实践已经带来了改变，相信还会继续改变。针对Ⅲ期结肠癌患者的术后辅助治疗（其实也适用于其他情况），临床医生需考量患者是否愿意化疗（preference）、能否化疗（tolerability）、是否需要化疗（necessity）等因素，选择合适“人群”、制定合适“方案”、安排合适“时间”，做到量体裁衣式的个体化治疗模式，以使患者生命、生活质量均更大获益，并减轻社会经济负担。 欢迎来稿 如果你 关注科研进展，熟谙临床医学 洞察内涵规律，志在传播交流 我们期待 你将NEJM的医学之美，讲与我听 submission@nejmqianyan.cn 参考文献 [1] Andre T, Boni C, Navarro M, et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol 2009;27:3109-16. [2] Kuebler JP, Wieand HS, O'Connell MJ, et al. Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer: results from NSABPC-07. J Clin Oncol 2007;25:2198-204. [3] Haller DG, Tabernero J, Maroun J, et al. Capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil and folinic acid as adjuvant therapy for stage III colon cancer. J Clin Oncol 2011;29:1465-71. [4] Grothey A, Sobrero AF, Shields AF, et al. Duration of Adjuvant Chemotherapy for Stage III Colon Cancer. N Engl J Med 2018;378:1177-88. [5] Gunderson LL, Jessup JM, Sargent DJ, et al. Revised TN categorization for colon cancer based on national survival outcomes data. J Clin Oncol 2010;28:264-71. [6] O'Connell MJ, Laurie JA, Kahn M, et al. Prospectively randomized trial of postoperative adjuvant chemotherapy in patients with high-risk colon cancer. J Clin Oncol 1998;16:295-300. [7] Haller DG, Catalano PJ, Macdonald JS, et al. Phase III study of fluorouracil, leucovorin, and levamisole in high-risk stage II and III colon cancer: final report of Intergroup 0089. J Clin Oncol 2005;23:8671-8. [8] Saltz L, Clarke S, Díaz-Rubio E, et al. Efficacy and safety of bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008;26:2013–2019. [9] Sobrero A, Grothey A, Iveson T, et al. The hard road to data interpretation: three or six months of adjuvant chemotherapy for patients with stage III colon cancer? Ann Oncol 2018;doi: 10.1093/annonc/mdy064[Epub ahead of print]. [10] NCCN clinical practice guideline in oncology: Colon Cancer 2018 version 1. www.nccn.org 版权信息 |
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来自： rodneyzhang > 《肿瘤》
