【ASCO 2017】张晓实教授：免疫微环境调节剂联合靶向免疫治疗是未来发展方向

在今年的ASCO年会中，设置了免疫治疗专场，遴选9项优秀研究进行口头报告。

《中国医学论坛报》编辑邀请中山大学附属肿瘤医院生物治疗中心张晓实教授，针对其中的亮点研究进行点评，分享其对于“2017年美国临床肿瘤学会年会”免疫治疗的“特别关注”。

张晓实教授在大会现场

以程序性死亡受体-1（PD-1）/程序性死亡受体配体1（PD-L1）抗体的为代表的靶向免疫治疗对30多种实体瘤有效，但平均有效率仅20%，由此，提高靶向免疫治疗有效性势在必行。

肿瘤细胞在与机体抗肿瘤免疫应答相互斗争中发展壮大，说明肿瘤细胞已经能战胜免疫系统，这种现象称为免疫逃逸。肿瘤免疫逃逸的方式有多种，常见的方式包括：

• “化妆潜逃”  肿瘤细胞抗原递呈机制变异，使免疫系统“看不见”肿瘤细胞，从而无法启动抗肿瘤免疫应答。

• “暴力对抗”  肿瘤细胞改变肿瘤微环境，使抗肿瘤免疫细胞不能进入肿瘤组织或进入肿瘤组织的免疫细胞处于瘫痪状态，不能工作。

• “装甲防御”  肿瘤细胞的死亡机制发生变异，抵抗免疫细胞传递的杀伤信号。

• “化敌为友”  肿瘤细胞绑架生理信号通路，使免疫细胞释放的细胞因子成为促进肿瘤生长的信号。
  

不难看出，调节免疫微环境是一种改善免疫治疗疗效的重要手段。

肿瘤微环境指肿瘤在其发生发展过程中所处的内环境，由肿瘤细胞本身、间质细胞、微血管、微淋巴管、组织液、众多细胞因子及浸润的免疫细胞等共同构成。

肿瘤免疫微环境中不仅存在能杀伤肿瘤细胞的细胞毒性T淋巴细胞（CTL），还存在多种具有免疫抑制功能的免疫细胞，如肿瘤浸润树突细胞、调节性T细胞、髓系衍生抑制性细胞以及肿瘤相关巨噬细胞等（图）。上述免疫抑制性细胞的名称繁多，却具有类似的免疫抑制机制。

图  肿瘤免疫微环境示意图

（注：Tumor，肿瘤；CTL，细胞毒性T淋巴细胞；MDSC，髓系衍生的抑制细胞；DC，树突细胞；MФ，巨噬细胞；Treg，调节性T细胞；IDO，吲哚胺-2，3-双加氧酶；Arginase，精氨酸酶；A2aR，腺苷受体A2a；Adenosine，腺苷）

在肿瘤微环境中，肿瘤细胞和肿瘤间质细胞通过多种途径抑制CTL功能。

• 1、表达膜性免疫抑制分子，如CTLA-4、PD-L1、TIM3等；

• 2、分泌可溶性抑制因子，如TGF-β、IL-6、IL-10、VEGF等 ；
  

• 3、通过表达代谢酶或堆积代谢产物而影响CTL功能，如表达吲哚胺-2，3-双加氧酶（IDO）、精氨酸酶和细胞外堆积腺苷等。

因此，干扰上述免疫抑制因子的表达和功能有可能重塑免疫微环境，改善PD-1/PD-L1抗体的抗肿瘤免疫应答。

IDO是人体肝外色氨酸代谢限速酶。在肿瘤微环境中，IDO消耗色氨酸，产生犬尿氨酸等代谢产物。缺乏色氨酸和(或)存在犬尿氨酸时T细胞增殖被抑制，T细胞活性降低甚至凋亡。

IDO抑制剂单药无明确的抑瘤效果，但IDO抑制剂能增敏PD-1抗体。例如，PD-1抗体Nivolumab一线治疗晚期皮肤黑色素瘤的有效率为40%，二线治疗的有效率为30%。

小样本ECHO-204研究显示IDO抑制剂 epacadostat联合nivolumab治疗晚期黑色素瘤有效率高达75%，疾病控制率为100%，而epacadostat单药的疾病控制率为64%，主要表现为肿瘤稳定（2017 ASCO摘要3003，简称摘要3003，下同）。

肿瘤和肿瘤间质细胞释放的TGF-β具有广泛而强烈的免疫抑制效应和促瘤效应。双特异抗体M7824将PD-L1抗体与II型TGF-β受体胞外段融合，不仅阻断PD-L1信号，而且使微环境中游离TGF-β结合到M7824而不是结合到免疫细胞和肿瘤细胞，实现“隔离”TGF-β的效果。

在多线治疗失败的患者中，M7824单药使1例宫颈癌完全缓解，1例胰腺癌持久缩小。另有3例患者（宫颈癌、胰腺癌和类癌各1例）稳定。M7824的副作用包括天庖疮、结肠炎和胰酶升高，经过糖皮质激素治疗后缓解（摘要号3006）。

精氨酸是也T细胞增殖所必需的氨基酸。精氨酸酶不仅使肿瘤微环境缺乏精氨酸，而且将精氨酸代谢成为鸟氨酸，鸟氨酸继而转化成多氨，多氨是肿瘤细胞增殖的原料。口服精氨酸酶抑制剂CB-1158 50 mg到100 mg 无剂量限制性毒性，能抑制90%以上的精氨酸酶活性，升高血浆精氨酸浓度2~4倍，为进一步临床研究提供了基础（摘要号 3005）。

肿瘤血管发育不完善，肿瘤细胞常常处于慢性和急性缺氧状态。缺氧时细胞增殖和代谢活动降低，细胞内ATP释放到细胞外，导致腺苷在细胞外间隙大量堆积。腺苷受体亚型有A1、A2a、A2b和A3共4种。

一方面，细胞外腺苷通过其受体产生免疫抑制效应。腺苷信号不仅直接抑制T细胞受体信号，抑制效应性T细胞表达干扰素。腺苷信号还诱导耐受性树突细胞表型和增加调节性T细胞数量，间接强化免疫抑制。

另一方面，腺苷信号促进肿瘤细胞增殖、生存、血管生成和转移。腺苷受体A2a抑制剂CPI-444无明显毒性，PD-1/PD-L1抗体无效的18例非小细胞肺癌和6例肾细胞癌患者接受CPI-444治疗后疾病控制率为分别43%和100%（摘要号 3004）。目前尚不清楚CPI-444能否增敏PD-1/PD-L1抗体。

综上所述，免疫微环境调节剂单药可能无明显的抑瘤价值，但能增敏PD-1/PD-L1抗体，免疫微环境调节剂联合靶向免疫治疗是近期的主要发展方向之一。类似的免疫微环境调节剂还有贝伐单抗、阿西替尼、卡博替尼等以抗血管生成为主的多靶点药物、溶瘤病毒等。

需要注意的是，肿瘤免疫微环境处于动态变化中，可能存在瘤种和患者个体差异。例如，IDO抑制剂联合PD-1抗体显著提高非小细胞肺癌、头颈鳞癌、膀胱癌、肾细胞癌和黑色素瘤的有效率，但未能明显提高卵巢癌和三阴乳腺癌的有效率。

因此，需要寻找预测疗效的标志物来帮助选择免疫微环境调节剂。

转自：中国医学论坛报今日肿瘤