持续性真性低水平人绒毛膜促性腺激素升高6例临床特点

持续性真性低水平人绒毛膜促性腺激素升高6例临床特点

吕 嬿，冯凤芝，向 阳，万希润

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京100730

【摘要】目的 探讨持续性真性低水平人绒毛膜促性腺激素 (human chorionic gonadotropin，hCG)升高患者的临床特点和诊治意义。方法 2011年8月至2015年3月北京协和医院诊断为持续性真性低水平hCG升高患者6例，收集患者临床资料，对疾病特点、诊治过程和随诊情况进行回顾性分析。结果 6例患者中，3例继发于葡萄胎清宫术后，3例继发于侵蚀性葡萄胎化疗后。3例侵蚀性葡萄胎患者的中位总疗程数为8个，均有化疗失败史。6例患者随诊中位时间为24个月，自治疗结束至hCG呈低水平升高的中位时间为5.5个月，低水平hCG升高持续的中位时间为16.5个月。4例患者病情稳定，1例进展为绒毛膜癌，1例自然妊娠分娩后hCG降至正常。结论 持续性真性低水平hCG升高的持续时间较长，对化疗不敏感，应密切随诊，不宜治疗。

【关键词】人绒毛膜促性腺激素;妊娠滋养细胞疾病;化疗

Med J PUMCH，2015，6(3):212－215

持续性低水平人绒毛膜促性腺激素 (human chorionic gonadotropin，hCG)升高是指血清中hCG呈低水平升高 (＜250 U/L)，至少持续3个月以上，经过体格和影像学检查，在子宫及其他部位未发现滋养细胞肿瘤 (gestational trophoblastic neoplasia，GTN) 病灶［1］。而真性低水平hCG升高是指血清中确实存在低水平的hCG(正常值≤5 U/L)，通过不同实验室试剂盒和尿hCG检测，均除外假性低水平hCG升高。此类患者非常少见，本研究对北京协和医院近几年来收治的6例患者的临床表现、治疗方法和随诊情况进行分析，探讨其临床特点和诊治意义。

资料和方法

临床资料

回顾性分析2011年8月至2015年3月就诊于北京协和医院并诊断为持续性真性低水平hCG升高6例患者的临床资料。患者平均年龄 (31.2±7.9)岁(24～41岁)，3例继发于葡萄胎 (hydatidiform mole，HM)清宫术后，3例继发于侵蚀性葡萄胎 (invasive mole，IM)化疗后或于化疗过程中出现。治疗前β-hCG中位数为1.9×105U/L(0.3×105～3.8×105U/L)。3例IM患者中2例为Ⅰ期，1例为Ⅲ期，化疗开始前预后评分均为低危。

诊断

所有患者均符合持续性真性低水平hCG升高的诊断标准。治疗及随访期间，密切随诊血清β-hCG值，通过查体和盆腔超声、胸部X线、肺CT等影像学检查，对子宫和可能的转移部位进行监测。

治疗和随访

3例HM患者均接受了2～3次清宫，术后超声提示无残留。3例IM患者均接受了化疗。HM患者以末次清宫为治疗终点，IM患者以化疗结束为治疗终点。随诊时间定义为自治疗终点至末次随访的时间。如随诊过程中患者病情恶变或再次妊娠，则以诊断病情变化的时间为随访终点。低水平hCG持续时间定义为hCG呈低水平升高开始直至随访终点的时间。

表1 真性低水平hCG升高患者临床和治疗特点

*病例2患者4程化疗后β-hCG降至10 U/L，又巩固化疗4程，β-hCG无变化，因化疗停止前3个月β-hCG已呈低水平升高，故计为－3个月;hCG:人绒毛膜促性腺激素;IM:侵蚀性葡萄胎;HM:葡萄胎

病例年龄(岁)原发疾病治疗前β-hCG (U/L)总化疗程数随诊时间(月)治疗结束至hCG呈低水平升高的时间 (月)低水平hCG持续时间(月)低水平β-hCG中位值(U/L)结局1 41 IMⅢ期1分 2.2×105 7 23 8 15 6(5～ 11)持续低水平持续低水平2 24 IMⅢ期0分 1.9×105 8 25－3* 28 13(10～20) 完全缓解3 30 HM 3.8×105－ 29 8 21 64(10～82) 进展为绒癌4 40 IMⅠ期1分 1.4×105 11 5 1 4 77(56～130) 持续低水平5 26 HM 0.3×105－ 21 3 18 7(5～ 12) 持续低水平6 25 HM－ 26 12 14 7(4～ 9)

结果

临床特点和治疗经过

6例患者的临床特点见表1。6例患者从治疗结束到hCG呈低水平升高的中位时间为5.5(－3～12)个月。3例HM患者自治疗结束至hCG呈低水平升高的中位时间为8(3～12)个月。2例患者清宫术后hCG曾降至正常，然后呈低水平升高。而病例5的β-hCG长期停留在10 U/L左右，从未降至正常，3程单药化疗后hCG值亦无明显变化。3例IM患者均接受了化疗，中位总疗程数为8(7～11)个，均因hCG下降不满意曾一次或多次更换多药联合化疗方案。病例1在化疗5程后hCG降至正常，巩固2程，停药8个月后hCG出现低水平升高。病例2采用了4种不同的联合化疗方案共8程，4程后β-hCG降至10 U/L，此后4程化疗hCG无明显变化。病例4在化疗11程后hCG方降至正常，因严重骨髓抑制未行巩固，停药1个月后hCG出现低水平升高。3例IM患者自治疗结束至hCG呈低水平升高的中位时间为1(－3～8)个月。

随诊情况

随诊中位时间为24(5～29)个月，低水平hCG升高持续的中位时间为16.5(4～28)个月。4例患者病情稳定。病例2在hCG低水平升高28个月后自然妊娠，孕35+6周因重度子痫前期剖宫产娩一女婴，胎盘病理未见异常滋养细胞。产后42 d复查hCG降至正常，现产后5个月，随诊hCG无升高。病例3在hCG低水平升高21个月后胸部CT发现右肺尖团片影，之后失访;半年后，即HM清宫术后35个月，再次就诊，主诉头痛，β-hCG 5×104U/L，CT提示右肺尖、肝左叶、头颅额枕叶多发转移，诊断绒毛膜癌Ⅳ期，国际妇产科联盟 (International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)预后评分为13分。建议FAEV(氟脲苷、放线菌素D、依托泊苷、长春新碱)联合化疗，患者坚决拒绝，现失访。

典型病例

病例1，患者41岁，孕4产2，剖宫产2次，人工流产1次。患者38岁时，末次妊娠为HM，β-hCG 2.2× 105U/L，清宫病理提示水泡状胎块及增生的滋养叶细胞。术后hCG下降后又逐渐上升，胸部CT发现右肺多发结节，诊断IMⅢ期，FIGO预后评分为1分。予单药放线菌素-D化疗2程，因hCG下降不满意更换为FAEV联合化疗，2程后hCG降至正常，继续巩固3程，累积化疗共7程。停药8个后月发现β-hCG升高为6.7 U/L，予雌孕激素人工周期治疗，hCG无变化，排除了垂体性低水平的hCG升高。现停药23个月，β-hCG波动在5～11 U/L。

讨论

真性低水平hCG升高分为三类情况。第一类是继发于静息型滋养细胞疾病 (gestational trophoblastic disease，GTD)，其中一种是HM清宫术后hCG下降到一定水平后持续呈低水平升高，一种是GTN治疗后hCG下降到一定水平后持续呈低水平升高［2-3］;第二类是无法解释的hCG升高，可继发于妊娠或异常子宫出血［1，3］;第三类是垂体源性，给予激素治疗后hCG可降至正常［1，4］。本研究所涉及的6例患者均属于第一类情况，3例继发于HM清宫术后，3例继发于IM化疗后或于化疗过程中出现。这些患者体内存在两种类型的滋养细胞，多数生长活跃，清宫或化疗能将其杀灭;另有一小部分为静息型滋养细胞，仅分泌少量hCG。本研究6例患者从治疗结束到hCG呈低水平升高的中位时间仅为5.5(－3～12)个月。3例患者整个治疗过程中hCG从未降至正常，其余3例从hCG正常到呈低水平升高的中位时间也仅有8(1～12)个月。说明静息型滋养细胞可能在病程早期甚至一开始就已存在。有报道称大部分静息型GTD在6个月内能自行缓解［5］，通过细胞团块的自发性溶解而自愈［6］。但本研究中低水平hCG升高持续的中位时间为16.5个月，明显长于文献报道，提示静息型滋养细胞可能存在较长时间，应严密随诊。

本研究中3例IM患者虽然预后评分均属低危，但化疗却并不顺利，均因hCG下降不满意一次或多次更换多药联合化疗方案，中位总疗程数较长 (8个)。病例1患者5程后降至正常;病例2患者4程后降至10 U/L，继续4程化疗再未有明显下降;病例4患者化疗11程方降至正常，停药仅1个月后就出现低水平hCG升高。而2例HM患者 (病例3和病例5)在hCG呈低水平升高过程中分别接受过1程和3程单药化疗，对hCG水平均无影响。进一步证实静息型滋养细胞对化疗是不敏感的。美国hCG会诊中心报道真性低水平hCG升高的患者接受化疗或子宫切除术后，无一例疾病得到完全的抑制［4］。目前的共识是对于静息型GTD，应密切随诊，不宜化疗或手术。静息型GTD的β-hCG一般为20 U/L，很少大于200 U/L，若大于200 U/L，则持续性HM或GTN的可能性大［7］。因此当患者处于β-hCG小于200 U/L的平台期时，要考虑静息型GTD的可能性。可用高糖化 hCG鉴别静息型和活动型 GTD，Cole等［6，8］认为其敏感性可达100%。提高静息型 GTD的诊断水平有助于避免或减少不必要的治疗。

文献报道，持续性真性低水平hCG升高的患者中约10%会进展为GTN［2-3，9］。治疗方法和预后与一般的GTN类似。另有研究回顾分析了17例GTN化疗后hCG呈低水平升高的患者，低水平hCG升高的平均持续时间为10.7个月，16例患者hCG水平降至正常，只有1例 (6%)升高，需要再次化疗［10］。本研究有1例病情恶化，加之患者未规律随诊，进展为绒毛膜癌Ⅳ期，全身多发转移。观察到病情变化的是所有研究对象中低水平hCG持续时间最长的2例患者，病例2持续28个月后消退，病例3持续21个月后恶变。继续观察可能会有更多发现。迄今为止，尚未见对持续性真性低水平hCG升高患者的预后相关因素进行分析的研究。本研究试图从表1列出的多个变量中寻找和预后相关的危险因素，但因病例数目少，不能建立有效的统计学模型。进一步积累病例或荟萃分析可能有助于获得有意义的结果。

【参考文献】

［1］Khanlian SA，Smith HO，Cole LA．Persistent low levels of human chorionic gonadotropin:A premalignant gestational trophoblastic disease［J］．Am J Obstet Gynecol，2003，188: 1254-1259．

［2］Kohorn EI．What we know about low-level hCG:definition，classification and management［J］．J Reprod Med，2004，49:433-437．

［3］Kohorn EI．Persistent low-level“real”human chorionic gonadotropin:a clinical challenge and a therapeutic dilemma［J］．Gynecol Oncol，2002，85:315-320．

［4］Cole LA，Khanlian SA．Inappropriate management of women with persistent low hCG results［J］．J Reprod Med，2004，49:423-432．

［5］钱学茜，万小云．持续性低水平HCG升高的诊治［J］．现代妇产科进展，2011，20:3-4，7．

［6］Cole LA，Butler SA，Khanlian SA，et al．Gestational trophoblastic diseases:2.Hyperglycosylated hCG as a reliable marker of active neoplasia［J］．Gynecol Oncol，2006，102:151-159．

［7］侯进琳，万希润，杨秀玉．持续性低水平人绒毛膜促性腺激素升高的临床意义 ［J］．中华妇产科杂志，2006，41:785-786．

［8］Cole LA．Hyperglycosylated hCG，a review［J］．Placenta，2010，31:653-664．

［9］Hwang D，Hancock BW．Management of persistent，unexplained，low-level human chorionic gonadotropin elevation:a report of 5 cases［J］．J Reprod Med，2004，49:559-562．

［10］Boafo-Yirenki M，Everard J，Tidy J，et al．A conservative approach in persistent low-level elevation of serum beta-human chorionic gonadotropin following chemotherapy for gestational trophoblastic neoplasia［J］．J Reprod Med，2009，54: 288-290．

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特此声明。

Clinical Characteristics of Six Patients with Persistent Real Low-level Elevation of Human Chorionic Gonadotropin

LYan，FENG Feng-zhi，XIANG Yang，WAN Xi-run

Department of Obstetrics and Gynecology，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100730，China

【Abstract】Objective To investigate the clinical characteristics and significance of diagnosis and treatment associated with persistent real low-level elevation of human chorionic gonadotropin(hCG)．Methods Six patients diagnosed with persistent real low-level hCG elevation at Peking Union Medical College Hospital in the period from August 2011 to March 2015 were collected．Clinical records of the 6 patients were reviewed to retrospectively analyze clinical features，diagnosis and treatment approaches，and follow-up results．Results Among the 6 patients，3 were secondary to uterine curettage for hydatidiform moles，and the other 3 had received chemotherapy for invasive moles，in whom the median chemotherapy cycle number was 8 and all experienced failure of at least one chemotherapy regimen．The median follow-up time was 24 months．The median period between the termination of treatment and the initial low-level hCG elevation was 5.5 months．The median duration of low-level hCG elevation was 16.5 months．Four patients had no evidence of progression，1 patient progressed to choriocarcinoma，and 1 presented with the hCG level decreasing to the normal range after spontaneous delivery．Conclusion Persistent real low-level hCG elevation may persist for a long time and not respond to chemotherapy．Longterm close monitoring is necessary，but treatment is not recommended．

【Key words】human chorionic gonadotropin;gestational trophoblastic disease;chemotherapy

Corresponding author：FENG Feng-zhi Tel:[phone]，E-mail:[e-mail]

【中图分类号】R737.3【

文献标志码：】A【

文章编号：】1674-9081(2015)03-0212-04

DOI：10.3969/j.issn.1674-9081.2015.03.010

(收稿日期：2015-03-25)

通信作者：冯凤芝 电话:[phone]，E-mail:[e-mail]