| 肿瘤资讯免疫治疗今年以来异军突起，其发展的速度已经远远超越了靶向治疗药物。继nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab后，近期柳叶刀杂志发表了avelumab－全人源化IgG1抗PD-L1单克隆抗体的I期研究数据，公布了其对多种癌症的抗肿瘤活性及安全性数据。 过去5年中，免疫检查点抑制剂为癌症的治疗带来了革命性的变化，这类药物可以显著提高一些实体肿瘤的预后。免疫检查点抑制剂改变了黑色素瘤的治疗历史，提高了患者的生存。这些药物也在肾癌、膀胱癌，头颈部鳞癌等陆续验证，并获得了很好的结果，适应症也陆续获批。在非小细胞肺癌（NSCLC）领域，nivolumab及 pembrolizumab已获批二线治疗适应症，而atezolizumab已经可以作为一线用药选择。 柳叶刀肿瘤学新近发表了关于全人源化IgG1抗PD-L1单克隆抗体avelumab (MSB0010718C)剂量爬坡及扩展I期临床研究的结果。Avelumab的独特之处在于它是目前唯一一个具有临床前研究，显示出在体外可以诱导自然杀伤细胞介导的抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）。而在1a期研究中也没有显示avelumab会导致淋巴细胞计数或循环PD-L1表达免疫细胞计数变化，证明avelumab并不作用于这些细胞也不会对免疫细胞亚群产生负面影响。虽然两项研究的主要目的是评价药物的安全性但在1b期扩展队列中，avelumab对于184例NSCLC患者不仅安全，而且表现出很好的抗肿瘤作用，其中22例（12%）客观有效，92例（50%）达到疾病控制。虽然平均生存期8.4个月的结果较nivolumab和 pembrolizumab的研究结果略低，但该研究队列中包含了一部分具有驱动基因的患者（EGFR或ALK），这些患者对免疫治疗相对不敏感，也会造成对生存指标的影响。 Avelumab1a期临床研究为开放标签、单中心、多队列剂量爬坡研究。将avelumab分为4个剂量组(1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg, and 20 mg/kg)，标准的3 3队列研究。结果显示，2013年1月31日至2014年10月8日，共入组53例患者，1mg/kg 4例，3mg/kg 13例，10mg/kg 15例，20mg/kg 21例。18例进行了剂量限制性毒性分析：剂量1组（1mg/kg）3例，剂量2组（3mg/kg）3例，剂量3组（10mg/kg）6例，剂量4组（20mg/kg）6例。仅剂量4组1例出现剂量限制性毒性，因此没有达到最大耐受剂量。对53例患者进行安全性评价，常见治疗相关不良反应（发生率>10%）包括乏力21例（40%）、流感样症状11例（21%）、发热8例（15%）、寒颤6例（11%）。3-4度治疗相关不良反应发生率17%（9/53），其中3例为自身免疫性疾病（剂量3组2例，剂量4组1例）、2例血肌酸激酶增高（均出现在第4剂量组）、2例谷草转氨酶增高（第1剂量组1例，第3剂量组1例）。6例（11%）出现严重治疗相关不良反应，10mg/kg剂量组3例：自身免疫疾病2例（13%），下腹部疼痛1例（7％），乏力1例（7%），流感样疾病1例（7％）；20mg/kg剂量组3例：自身免疫性疾病1例（5%），淀粉酶升高1例（5%），肌炎1例（5%）和发音困难1例（5%）。在多种实体肿瘤中表现出治疗活性，30例（57%）的患者疾病稳定。药代动力学分析药物半衰期95-99小时，2例患者检测到抗药抗体。用药后淋巴细胞计数及多种免疫细胞亚群（包括PD-1表达）无差异。综合安全性、药代动力学及免疫学分析，确认Avelumab用法为10mg/kgQ2w。 1b期临床研究分析了avelumab对于既往接受过铂类化疗的NSCLC患者队列的安全性及疗效。该研究为多中心、开放标签研究。入组患者来自美国58个癌症治疗中心或大学医院。确诊为IIIB或IV期鳞状或非鳞状病理类型的肺癌患者，具有可测量病灶，ECOG0-1分，含铂两药方案化疗无效或治疗后进展可以入组。给予aveluma 10mg/kgQ2w直至疾病进展或不可耐受的副作用。主要研究终点为安全性及毒性评价。自2013年9月10日至2014年6月24日，共入组184例患者。中位随访时间8.8个月(IQR 7·2–11·9)。最常见不良反应为乏力25%（46/184），输液反应21%（38/184）及恶心13%（23/184）。3度及其以上治疗相关不良反应发生率为13%（23/184）；最常见的（发生2例以上的）为输液反应4例（2%），脂肪酶增高3例（2%）。16例患者（9%）发生与avelumab用药相关的严重不良事件，其中输液反应4例（2%），呼吸困难2例（1％）。22例患者（12%）确认了客观疗效，包括1例完全缓解及21例部分缓解。70例（38%）疾病稳定。总体来说，疾病控制率达到50%（92/184）。该研究显示出avelumab对经治的NSCLC患者的安全性及有效性，为药物在NSCLC领域的进一步研究奠定了基础。 【小编点评】 免疫检查点抑制剂的出现为癌症的治疗带来了巨大变革，新版NCCN肺癌指南中已经将免疫检查点抑制剂作为一线用药选择。Avelumab的I期研究结果显示了很好的安全性及耐受性，在扩展队列中对于经治的NSCLC患者可以达到50%的疾病控制率，提示期对于NSCLC具有很好的抗肿瘤活性。而该研究中纳入了一部分对免疫治疗不敏感的带有驱动基因的患者，这与研究设计时人们对免疫治疗认识的局限性有关。这些驱动基因患者的数据必然影响整体有效率及生存数据。 但是，该研究设计的亮点在于在1a期剂量爬坡确定药物剂量的同时，开展扩大队列1b期研究，既可以进一步验证剂量安全性数据，又节约了研究时间，为进一步的II、III期研究奠定了基础。Avelumab目前的研究现状已然落后于其他免疫检查点抑制剂，如何在免疫治疗领域立足是其面临的主要问题。 参考文献 1Avelumab, an anti-PD-L1 monoclonal antibody, shows activity in various tumour types. doi.org/10.1016/ S1470-2045(17)30227-9 2Avelumab for metastatic or locally advanced previously treated solid tumours( JAVELIN Solid Tumor): a phase 1a, multicohort, dose-escalation trial. doi.org/10.1016/ S1470-2045(17)30239-5 3Avelumab for patients with previously treated metastatic or recurrent non-small-cell lung cancer (JAVELIN Solid Tumor): dose-expansion cohort of a multicentre, open-label,phase 1b trial.doi.org/10.1016/ S1470-2045(17)30240-1 |
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