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由营口市中心医院 孙章萍 综合整理 火凤凰翻译组出品 摘要 少尿作为急性肾损伤（AKI）及启动补液的标志，与急性肾损伤和补液均有临床相关性。近来研究进展对将少尿作为补液启动标志的生理和临床合理性提出了挑战，并更加关注危重病特别是AKI患者的不同液体管理在获益和危害之间的微妙平衡。本综述概括AKI液体管理的方方面面，包括生理学效应，晶体液和胶体液对肾脏功能的影响，以及各种复苏及去复苏（de-resuscitation）策略对AKI发展预后的影响。 引言 低血容量被认为是引起急性肾损伤（AKI）的主要危险因素之一，与尿量减少有关。一般少尿是AKI的首发症状，根据KDIGO指南，少尿也是诊断AKI的两大诊断标准之一。因此并不难理解，在国际FENICE点流行率研究中，少尿作为危重病人启动补液的第二最常见因素。在重症病人中引起急性肾损伤最常见的两个病因是脓毒症和低血容量，及时的补液可以防治AKI，而通过恢复循环血容量及改善肾灌注也能起到积极作用。然而，为防治AKI而进行补液的获益仍存在许多不确定性。许多AKI类型表现为对液体无反应性，尤其是那些并非低血容量的患者，以及并非肾前性灌注不足而是肾毒性、肾炎引起的AKI。如果在这类患者中错误的应用补液将可能通过增加液体负荷而加重或直接导致AKI（图1），甚至有时需要肾脏替代治疗（RRT）。液体超负荷甚至可以影响AKI后的肾功能复。AKI补液的利弊取决于AKI的病因、血容量情况、液体种类、补液时机及速度、容量。这篇综述涵盖了AKI液体管理在生理等多个方面，晶体和胶体对肾脏功能的影响，以及各种液体复苏及反向液体复苏策略对AKI发展预后的影响。 图1. 液体超负荷和间质性水肿会加重AKI。中心静脉压升高后将使RBF减少，而增加的间质和肾小管压力可能会减少或消除肾小球滤过压力梯度。肾小管损伤后将导致前肾小球阻力增加，进一步导致RBF、肾小球毛细血管静水压力的降低和高氯血症，这代表了肾小管反应机制的病理生理学变化。最后，腹内压增加限制了静脉回流，并使肾脏受压[64]。AKI急性肾损伤，GFR肾小球滤过率，RBF肾血流量。 AKI补液的生理学合理性 对重症患者进行补液可以保证组织灌注。在绝对血容量不足时，由于心输出量减少，肾灌注也会受到影响。因此在这种情况下，补液似乎是增加每搏输出量（SV）和心输出量（CO），肾血流（RBF），肾氧供和肾小球滤过率（GFR）的合理选择。然而，AKI或少尿可能并不能准确反映大血管血容量不足。另外，AKI只有严重少尿时才能引起血肌酐升高。值得注意的是，补液造成肾脏负荷增加，因为氯化钠的过滤增加导致重吸收增加，而肾小管细胞中O2和ATP的消耗也增加。 除了肾血流，血浆蛋白质的胶体渗透压和肾小球动脉压都可以影响肾小球毛细血管与肾小球囊之间的压力梯度(图1)。而该压力梯度决定了肾小球滤过率。因此，增加心输出量可能会增加肾血流及肾小球滤过率。然而，AKI、肾血流量（RBF）及肾小球滤过率（GFR）之间的相关性很差，且在脓毒症AKI的早期实验期，肾血流量通常正常甚至增加。因此在心输出量正常或增多的情况下，以增加RBF为目的的补液可能并不会对肾小球滤过率达到预期效果。作为心输出量的一部分，脓毒症病人的RBF也会下降。通过补液来维持或增加肾脏氧输送是存在争议的，因为AKI病人的GFR及代谢能力是降低的。不管是动物实验结果还是临床数据都显示在AKI中，钠重吸收的代谢能力下降。另外，短暂性缺血并不能造成新发的AKI。 在临床实践中，除了绝对血容量不足是补液的适应症外其他的都不确切。RBF、肾脏氧供、GFR都不能应用于临床实践。然而，基于防治AKI的想法，我们常常对重症患者进行补液，尽管在适应症、时机、液体种类、速度和剂量、补液持续时间等问题上尚未规范。 在ICU病人，低血压（59%）和少尿（18%）是补液的最常见适应症，但关于这方面的生理学理论及临床数据非常有限。肾素-血管紧张素的激活以及抗利尿激素增加都可能引起水钠潴留，而额外的补液可能会加重这种情况。脓毒性休克的基本病理生理现象是动脉和静脉扩张导致血管麻痹，这种状态的恢复并不能依靠补液，而是利用血管收缩药物来纠正低血压。另外，微血管血栓形成、内皮损伤和糖萼脱落导致微循环障碍，也增加了毛细血管渗漏，削弱了补液的作用。然而，利用补液来改善少尿，在预防横纹肌溶解和静脉造影引起AKI中似乎是合理的，但在后一种情况下也可能是有害的。补液在急症引起的少尿期中的作用还尚不清楚。宏观血流动力学对补液的反应与肾脏反应之间似乎并不一致；一半的ICU少尿的患者肾功能对补液都没有反应。因此，单纯将低血压或少尿作为启动补液治疗的因素似乎并不符合生理学。值得注意的是，液体过量引起的血液稀释可能是有害的。这一观念在动物数据中得以支持：输注RBC可能改善肾脏微循环氧合情况，但是在人体数据中尚未被统一确认。值得注意的是，补液效果似乎高度依赖于概念化的急症四个不同阶段：营救，优化，稳定和减退。早期复苏阶段的有利效果可能会转为后期阶段液体过量的副作用。同样，比如少尿可以提示低血容量以及在早期复苏阶段组织灌注的减少，但在急症的晚期阶段也提示可能是AKI。 液体的选择、剂量、速度及治疗持续时间都将在以下章节来展开讨论。 胶体溶液 在重症病人中应用胶体溶液可以减少总的液体入量，比如晶体液体，已经达成了共识。我们可以利用最近的盲法随机试验数据来比较估算胶体与晶体液体的潜在液体扩容效应。这些数据表明至少在大部分ICU患者中是具有一定的液体扩容作用(表1)，但在脓毒症患者中这种作用可能是有限的。 在过去十年中，重症监护和ICU中静脉液体的使用发生了重大变化，特别是胶体溶液。自从大量试验数据发表后，临床补液发生了很大变化，而更新后的系统评价也表明在包括脓毒症在内的重症患者中使用羟乙基淀粉（HES）后，AKI发生率及RRT使用率增加，同时也增加了脓毒症患者的死亡率。因此，拯救脓毒症运动（SSC）指南反对使用HES，FDA也基于高AKI风险而发布了很多HES的应用警告，而欧盟委员会作出了具有法律约束力的决定，即HES不能再用于危重病人，包括脓毒症和烧伤患者。 明胶是另一种被广泛应用的合成胶体溶液；然而，关于它益处和危害的证据还非常有限，包括它肾损害的风险。最近一篇包括三项评估AKI发生率试验的系统评价显示，212例患者随机分为明胶组vs.晶体/白蛋白组，结果显示AKI与明胶的相关风险增加了35％。尽管这一结果并不具有统计学意义，但它通过在脓毒症及接受心脏手术的患者中进行队列研究，支持明胶使用前后增加AKI的风险有关。 白蛋白是天然胶体溶液，在已有AKI或有AKI风险的患者中使用也很具有安全性。SAFE试验中将6997例具有低血容量临床症状的ICU患者随机分配为白蛋白组和盐水组，结果显示该两组患者对RRT的需求差不多。相似的结果我们也在ALBIOS试验中得出，在这次试验中，1818例严重脓毒症或脓毒性休克患者分为两组，其中一组使用60g白蛋白/日，目的是达到血白蛋白＞30g/L，而另一组不使用白蛋白；结果显示两组在AIK发生率及RRT使用率方面没有异常。这些结果通过最近的荟萃分析得到支持，结论是与使用白蛋白相比，在脓毒症患者中使用晶体治疗，对RRT的需求没有差异。在SAFE和ALBIOS试验中，和对照组相比，白蛋白组的液体正平衡较少，但差异不大。由于这些试验中干预组之间的统计学差异不显著，因此使用白蛋白减少液体正平衡的潜在益处仍有待证实。 那我们是否应该将胶体溶液用于AKI患者或有AKI风险的患者？基于现有的研究证据，我们很肯定的建议：HES不应该用于这样的患者（图2）。对于明胶的使用，有类似的推荐可以在AKI患者中使用（图2），即使这种推荐强度并不高。在这样的患者中应用白蛋白似乎更安全，但和晶体溶液治疗相比优势并不多（图2）。由于ICU中白蛋白越来越被广泛应用[23]，我们需要大型试验来研究哪种情况、哪种方案或哪些亚组危重病患者可能从这种昂贵且有限的资源中获益。 晶体溶液 虽然当前晶体溶液作为大多数ICU患者静脉补液的首选，但对于AIK患者最合适哪种晶体容易仍然不清楚。晶体液的氯化物对肾功能的影响一直是研究的重点，因为在动物模型中，增加血浆氯化物水平会加重肾血管收缩和GFR。这种效果在健康志愿者中得以证明：在应用2L的0.9％盐水后肾动脉血流速度和肾皮质组织灌注下降，其中氯化物浓度比正常血浆高，但是在给予2L具有与血浆相似的氯化物成分的缓冲晶体后则没有出现这种情况。相似的结果在许多动物试验中得以证明。虽然这些观察性研究结果中对于静脉输注液体的氯化物成分可以改变GFR的假设是合理的，但是仍不清楚使用0.9％盐水是否有加重肾功能障碍的风险。特别是因为当pH降低（由于玻尔效应）以及富含氯化物的溶液酸化时，氧气可以更有效地渗透到组织中，但不清楚相比于缓冲晶体，0.9％盐水是会损害还是增强肾脏组织氧输送。目前还没有临床试验去专门比较在AKI中不同晶体溶液的使用情况，而最近的荟萃分析表明，使用高氯化物液体将导致发生急性肾损伤的风险增加60％，但这一观察数据的统计学意义仅基于一项单一的前后性研究结果。在该前后性研究中，高氯化物的液体，包括具有潜在肾毒性的明胶胶体，在观察一段时间后都被从ICU中剔除，未测量的混杂因素的影响可能导致AKI发生率随时间而波动。 不包括在上述荟萃分析中的两项观察性研究报道，选择静脉输注晶体与AKI风险无显着相关性。另外，最近一项关于14组脓毒症患者的随机对照试验（RCTs）的荟萃分析显示，盐水组与缓冲晶体组在RRT需求比较上无差异[28]。在ICU液体治疗（SPLIT）试验中，盐水vs.Plasma-Lyte148®（葡萄糖酸盐/乙酸盐缓冲晶体），发现血肌酐水平及AKI发生率或RRT需求之间没有显着差异。同样的，最近关于平衡盐溶液及盐水之间的ICU试验（SALT试验）比较结果显示，血清尿素或肌酐没有组间差异，并记录追踪30天的主要不良肾脏事件（院内死亡率，新发生的RRT或最终住院血肌酐至少增加基础水平的200％）。 无论是SPLIT试验[50]还是SALT试验，给患者输注的晶体容量小（中位数分别为2L和1.5L），并且两个研究人群均由低敏度患者占主导地位。而结果则导致在这些研究中应用的0.9％盐水的剂量似乎不足以引起临床上明显的肾毒性，而尽管这种肾毒性确实存在。在SALT研究中则显示使用大量0.9％盐水的患者似乎更容易出现AKI。然而，应用高容量0.9％生理盐水患者与应用大量缓冲性晶体患者的系统差异并不能排除。因此，由于存在偏倚，可能结果并不反映0.9％盐水的使用与AKI风险之间的因果关系。最近一项关于经充分液体复苏（定义为在24小时内大于60mL/kg）的ICU患者的队列研究，在调整疾病严重程度后发现，氯离子负荷和AKI风险之间并没有强烈的关联。 低质量数据提出，在某些情况下，相比于0.9％盐水，缓冲性晶体可能与AKI风险降低有关，初步数据表明缓冲性晶体如乳酸林格氏液和Plasma-Lyte148®可以安全地用于危重病人。但并没有数据对不同缓冲晶体溶液对AKI患者的肾功能影响。至少现在看来，当存在AKI的风险或有加重的危险时，0.9％盐水和平衡晶体溶液都可以应用于危重症患者的静脉补液（图2）。 表1. 四次对ICU患者的随机、盲法试验中胶体与晶体体积比 图2. 本评价主要研究液体治疗对肾脏功能的可能益处及危害。x轴上的零点表示中性效应；文本框与零的偏差表示估计的益处或危害。y轴是我们预估结果。HES羟乙基淀粉。 液体容量 脓毒性休克的早期目标定向治疗（EGDT）其中一个目标就是尿量至少为0.5 mL/kg/h，但指南里没有具体说明如何达到这一目标。正如前所述，绝对的容量不足会导致少尿，而尿量减少又反映了重症患者的肾灌注减少，而补液可以改善这种情况。尤其在脓毒症AKI时可能补液过度。从观察性研究结果也可以看到过度补液的潜在危害性，ICU患者的中心静脉压（CVP）升高会增加AKI风险。但尽管如此，少尿仍然是启动补液治疗的最常用的指标。一项关于严重脓毒症及脓毒性休克的研究发现，26%病例是以少尿作为补液的信号，但有趣的是在补液1h后尿量并没有改变[56]。对全球范围内ICU医师调查发现，几乎一半的受访者认为尿量增加超过20mL/h提示补液有反应。来自随机CLASSIC试验的最新数据表明，过度补液可能并不会增加尿量（图3）。因此，就增加尿量和临床反应方面，临床医生对补液反应可能还存在分歧。在尿量对补液有反应的情况下，如果不采取其他干预措施，补1L液体后也需要数日去排出多余的液体。 表3. 在CLASSIC试验中观察容量情况。在9个ICU中心，151名患者在经过脓毒性休克的初始治疗后随机分组为限制性液体复苏与充分液体治疗治疗。复苏液体和尿量在限制组（蓝色）和标准组（绿色）中呈现为中位数（线）和四分位数范围（盒）。充分液体治疗组给予过多的复苏液体，与限制组相比似乎并没有让尿量增加，反而增加了液体超负荷的风险。 虽然尿量是补液的常见指标，但是支持这种做法的证据有限，而在补液剂量及AKI方面的来自高质量的RCT试验数据就更少了。关于复苏阶段脓毒症和ARDS液体管理的RCT试验系统评价和荟萃分析发现，RRT在保守与开放策略中的使用情况无统计学意义（风险比为0.88；95％CI为0.64-1.22），但是这篇分析并不精确，因为只包括了三个试验。在CLASSIC试验中，将初始液体复苏治疗后的脓毒性休克患者随机分为限制性液体复苏组或标准液体复苏治疗组，结果报道了限制性液体复苏组患者AKI进展的发生率更少。在关于脓毒性休克的PROCESS试验中，相比于EGDT组和常规护理组，随机分配到标准治疗组的患者接受更大量的补液，同时也具有更高的新发肾功能衰竭的风险。值得注意的是，补液只是试验干预措施的一部分，其他也包括血管加压素、多巴酚丁胺和输血。重要的是，进展为慢性肾脏疾病并不是这些试验所观察的结局指标；而且如果它不会受到液体容量差异对肌酐的稀释程度的影响，这将会是更强有力的结果。 观察性研究主要评价AKI中死亡率和液体正平衡之间的关系，而不是液体入量，因为液体排出量减少也可能导致液体正平衡增加。考虑到这一限制，观察性研究表明AKI 和接受肾脏替代治疗的患者中增加的液体平衡有害。即使对这些分析进行了疾病严重程度的调整，但仍有偏倚的风险，因此必须谨慎得出结论，因为反映疾病严重程度的液体正平衡可能并不在所使用的评分表中，所以不能直接推断因果关系。 总的来说，从目前现有的研究数据只能推测出过度补液可能促进了AKI的发生发展，而不是缓解AKI，但这并没有确凿证据（图2）。尽管过度补液似乎有害，但是指南方法的差异妨碍了临床应用。AKI的病理生理特性很复杂，因此用“一刀切”的补液方法可能并不合适。尽管如此，如何持续补液来增加尿量可能需要很谨慎（Fig.2）。 去复苏（de-resuscitation）策略 尽管已经有详细指南指导液体复苏治疗，而且早期也有血管加压素应用，急性重症患者尤其是合并AKI的初始治疗通常总是会导致液体超负荷及组织水肿。因此，初始阶段后，治疗重心则应该转为阻止液体超负荷，并积极去除多余的水钠潴留。采用这种积极主动的液体管理方法包括合适的液体出入平衡以及对监测液体负荷的临床指标。任何去除多余液体的策略都必须从合理的液体管理开始，以尽量减少初始和后续的液体负荷，持续液体管理可以防止液体超负荷，如果液体排出超过内源性液体产生量，并且一旦通过干预来达到稳定增加液体排出就解决了液体蓄积的问题。为了减少液体负荷，临床医生主要有两个方法，包括利尿剂药物或超滤治疗。利尿剂的选择主要基于肾功能、平素尿量情况、离子水平和液体负荷严重程度；然而，对治疗的反应也应该被常规纳入评价来保证药物选择的正确性。虽然证据表明利尿剂治疗AKI的患者是无效的，并且可能最终会延迟使用RRT治疗，但它在许多ICU的AKI患者中的使用与死亡率增加无关。因此，使用利尿剂来管理液体平衡只要治疗反应得到充分评估，是可以合理应用于临床。 当应用利尿剂或超滤的液体管理策略时，区分液体平衡情况（最终目标）和从循环中快速去除多余液体而不引起血液动力学不稳定的能力是很重要的。对于病重患者，液体负荷程度及机体对液体负平衡的耐受力可能会存在很大程度的不同，从而大大复杂化对严重液体超负荷的管理。重要的是，不同形式的监测向临床医师提供了不同方面的治疗；液体情况的静态评估可以了解液体平衡的程度，而心输出量和组织灌注的动态评估则提供了机体对清除液体的耐受情况。 确定流液体负荷量是具有挑战性的，因为液体平衡的计算通常不准确，在长期的危重病期间并未测量液体的丢失或“净重”的变化。然而，对确定液体超负荷的风险来说，评估每天的液体平衡情况确实比称体重更有用，因为称体重在重症监护中可能并不准确。然而，即使是最准确的液体平衡计算也不能解释入ICU时不稳定的液体状态。生物电阻抗体组成分析（BIA）是一种非侵入性的液体评估方法，可以提供机体总体、细胞外和细胞内水的估计，以允许适当的液体超负荷。血清N末端前B型利尿钠肽（BNP）被作为心脏对循环负荷的反应指标。在ICU，由BIA和/或BNP定义的液体超负荷与不良结局相关；而这些方法并没有很好的相关性。总的来说，这些方法很有意思，但还没有在危重病人中得到广泛验证，而且还没有确定维持液体平衡的益处。 评估反向液体复苏时液体平衡状况与在初始复苏过程时一样重要，液体清除过度或超出血管反应引起低血容量会造成心输出量下降，从而增加肾功能损伤和其他器官损伤的风险。开始清除液体可以被认为是“反向液体复苏”，并且也需要进行监测。在液体清除过程中，其他器官损伤的风险也应该被临床或实验研究设计纳入考虑。来自液体和导管治疗试验（FACTT）的一小部分患者的随访中，限制性液体管理（应用利尿剂）与肺损伤的机械通气时间缩短有关，并且在重症患者康复后，与充分液体治疗组的患者相比，限制性治疗组存在较差的认知功能恢复。假设这可能与液体清除期间脑灌注不足的暂时性发作有关，因为限制性补液组患者中“新发休克”发生率较高。最近提出一项“FACCT-LITE”液体策略，与FACCT中的保守组相比，该方法与呼吸及肾脏结局相关，但也具有“新发休克”，提示在该方案中强调清除液体时血流动力学稳定性的价值。 总而言之，液体超负荷与重症患者的不良预后有强相关性；然而，它的解决办法很困难而且会导致并发症。因此尽可能减少液体超负荷才是关键。清除液体的策略需要精细滴定并监测血流动力学耐受情况，而机体对持续性清除液体有更好的耐受性。在合并肺损伤或脓毒症的危重症成人、儿童中限制或清除液体超负荷的策略可以缩短机械通气时间以及ICU住院时间；然而，对死亡率或其他长远预后的影响还不明确。还需要更多将短期和远期临床结局纳入研究的大型随机试验来确定危重患者包括AKI患者的最佳液体管理策略。 展望 如上所述，最佳液体管理对具有AKI风险和已经发生AKI的危重患者都具有很大的潜在益处。而另一方面，静脉液体的选择、时间、速度和总量都可能对这些患者造成危害。现在迫切需要更好的技术来评估患者对液体的反应包括血容量和水化状态。生物电阻抗矢量分析（BIVA）可能有一定希望。我们已经对这些患者改善了液体管理（表2），并希望继续这么做来进行高质量的临床研究，以确保我们是以正确的时机、正确的速度对适合的患者提供正确的液体治疗。如果这样，我们将继续改善那些面临AKI风险及已经合并AKI的重症患者的监护及总体预后（完）。 e译俱全 传播最前沿的急危重症学术资讯 侧重临床实用性 我们一直在努力 Android读者如果觉得不错，请在下方赞赏 |
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