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AKI的液体疗法 Ostermann M, Liu K, Kashani K. Fluid Management in Acute Kidney Injury. Chest. 2019 ;156(3):594-603.doi: 10.1016/j.chest.2019.04.004 ICU中AKI常见，发生率超过50%。 AKI并发症和病死率高，花费高。 传统治疗具有AKI风险或确诊AKI患者的措施是补液，因为害怕低容量。 如果AKI是由于循环性休克或血管内容量缺失加重，那么补液是有益的。 但是越来越多的证据表明：纠正液体后过量的液体复苏导致不良反应，使肾功能恶化。 而且，清楚的证据表明一些液体是具有肾毒性的。 本文是讨论预防的治疗AKI的各种液体疗法。 液体复苏的目的 AKI给与液体的生理学原理是优化血管内循环容量，增加心输出量和灌注压，改善肾血流和肾小球滤过率。 尽管低血压是AKI的强危险因素，单纯维持全身动脉压不足以保证充分的肾灌注。 大多数器官的灌注取决于输入和输出压力的差值。 一般认为平均动脉压等于输入压力。 但是在肾内，只要全身动脉压在肾小球自体调节的范围内，肾小球滤过率就能保证。 肾组织的压力依赖于肾小球后小动脉的压力，常常明显低于全身的平均动脉压。 AKI时唯一给与液体的适应征是血管内低容量。 少尿应该评估容量状态，但不是给与液体的绝对适应征。 液体的类型 广义来说，液体分为晶体和胶体（表1和表2）。 除外液体过负荷的影响，越来越多的证据表明液体的类型影响肾功能，一些液体与AKI的风险增加相关。 胶体 胶体是含有具有肿胀作用的大分子的液体，主要在血管内（表1）。 应用这些液体的生理学基础是维持血管内的肿胀压力，比胶体能更有效更长时间维持血管内容量。 但是，最近的资料发现它们的节省液体效应仅为中等，胶体：晶体为1：1.1至1：1.4。 一些胶体特别是羟乙基淀粉具有肾毒性。 几项大样本RCT和meta分析发现危重患者应用羟乙基淀粉后AKI和RRT的比例升高。 明胶为基础的胶体对于AKI的利弊资料有限。 观察性研究提示，给与明胶促进危重患者渗透性肾相关AKI的发展。 包括3项研究212例患者的meta分析，比较明胶和晶体/白蛋白，结果发现AKI的风险比是1.35 (0.58-3.14)。 尽管明胶类是否有肾毒性还不清楚，有潜在风险，缺乏明显益处，提示对于AKI患者应该避免明胶为基础的液体。 白蛋白是一种天然的胶体。 当白蛋白用于复苏时，无论是4%, 5%, 或20%，与晶体相比没有明显益处。 一项meta分析对于脓毒症患者，应用白蛋白和晶体后，RRT的使用无显著差异。 一项包含321例患者的RCT，研究转入ICU的48h内需要液体复苏的患者，与应用4%-5%的白蛋白相比，应用20%的白蛋白组需要的液体更少。 两组RRT的比例无差异。 尽管对于具有AKI风险或确诊AKI的患者白蛋白时安全的，但是否获益仍不明确。 一个例外是对于肝肾综合征患者，联合白蛋白和血管收缩药类似物具有肾保护作用。 对于不停跳冠脉手术而术前白蛋白40 g/L的患者，术前给与20%的白蛋白可以降低术后AKI的风险。 白蛋白对于AKI以外如大量腹腔穿刺排液的患者也有作用。 因此，胶体对于具有AKI风险的患者的常规复苏的作用有限。 目前的推荐是对于危重患者采用晶体复苏而不采用胶体，也包括那些具有AKI风险或确诊AKI的患者。 尽管应该避免应用羟乙基淀粉，对于其他严重而顽固性休克患者，具有液体反应性但是对晶体没有反应性，其他的胶体也可以少量使用。 最近的拯救脓毒症（SSC）指南建议当脓毒症和脓毒症休克患者需要相当量的晶体进行初始复苏和稍后的血管内容量补充时，可以在晶体基础上加用白蛋白。 然而这个推荐时低证据级别的弱推荐。 晶体 生理盐水是重症患者最常用的晶体液，尽管快速给与中大量的生理盐水导致高氯血症和代谢性酸中毒。 动物试验的志愿者研究发现：与缓冲晶体液相比，高氯血症导致肾血管收缩，肾皮质灌注和肾小球滤过率下降，长期的液体潴留。 缓冲液如乳酸林格液（Ringer’s lactate）、哈特曼液（Hartmann’s solution）和勃脉力（Plasma-Lyte）的电解质成分与血浆相似，不会导致高氯性酸中毒。 尽管缓冲液含少量的钾，仅对高钾血症患者有风险。 O’Malley等报道对于肾移植后的患者，与乳酸林格相比，输注2L生理盐水组的高钾血症风险增加。 这可能是由于含氯晶体液促进非阴离子间隙代谢性酸中毒的发生，以及细胞内钾的外流。 研究具有AKI风险的危重患者应用不同晶体的结果不一致。 SPLIT研究中，2 278例ICU患者随机分为Plasma-Lyte148和生理盐水组。 两组的中-重度AKI的比例无显著差异。 这个研究是一个可行性研究，仅入组具有较少合并症的患者平均接受的液体量< 2 L。 相反，SMART研究将一家中心5个ICU的15 802例患者随机分为生理盐水组和缓冲晶体液组。 报道缓冲液组30d的主要肾脏不良事件（需要RRT、死亡、血肌酐较基线升高200%）的风险显著下降（14.3% vs15.4%; P=.04）。 在一个类似的实用性研究（SALT-ED研究）中，13347例急诊患者随机分为生理盐水组，或乳酸钠林格或Plasma-Lyte组。 两组的28d病死率相似（OR, 0.98;95% CI, 0.92-1.04; P =0.04）。 缓冲液组主要的肾脏不良反应发生率下降（OR, 0.82; 95% CI, 0.70-0.95; P =0.01）。 设想生理盐水相关AKI可能是剂量依赖性的，只在接受大量生理盐水后出现。 但是，最近的研究发现：对于接受大量液体复苏（> 60mL/kg/24h）的ICU患者，在调整危重程度后，氯离子负荷与AKI的风险没有相关性。 对于具有AKI风险的患者，最佳的液体没有明确。 对于目前比较晶体和胶体的大样本研究的批评者认为，研究设计没有考虑到患者的异质性、AKI的原因以及危重的特殊情况。 还要注意的是，这几项大样本RCT（SPLIT,SALT-ED和SMART）是集群RCT（cluster RCT）。 集群RCT方法的缺陷是随着集群样本的增加，统计效力和精度下降。 根据目前的证据，晶体来预防AKI的作用有限。 对于明确诊断为AKI的患者，也没有比较不同晶体液的研究。 目前的证据支持，对于具有AKI风险而没有低氯血症的患者，可以选择缓冲液进行液体复苏。 对于低容量和低氯血症（如持续呕吐）的患者，首选生理盐水，而且要注意监测氯离子浓度。 液体的量 对于血管内低容量导致的循环衰竭，给与液体可以预防包括AKI在内的器官衰竭。 但是，过量的输入液体具有发生AKI的风险（图1）。 潜在的机制是由于肾是包膜内器官，发生肾内腔室综合征和静脉瘀滞。 液体损害还通过增加肾小球滤过率和钠的重新收，损害肾的氧供-氧需关系。 为此，只有在血管内低容量纠正前输液。 输入最少的液体维持灌注和全身氧供是最理想的。 如果需要输液，那么要小量多次输注，并不断进行液体反应性和血管内容量状态评估，以避免液体超负荷。 目的是优化容量。 目前没有普遍接受的脉冲补液的定义，以及怎样实施。 而且，危重患者脉冲补液的生理效果不定，维持时间短。 一项关于脓毒症患者脉冲补液生理效果的meta分析发现：脉冲补液平均动脉压（MAP）平均升高7.8 mm Hg，在1h内下降至正常水平，而尿量没有增加。 最近应用大动物脓毒症模型的资料显示：连续脉冲补液增加心输出量和每搏量，但是不影响肾灌注压、整体肾血流和肾皮质灌注。 肌酐清除率仅在首次脉冲补液后短暂增加。 最后，多次脉冲补液也有产生液体正平衡，影响器官功能的顾虑。 如果发生液体过负荷，必须停止补液。采取措施如利尿药或体外的方法去除液体（图1）。 液体状况的评估 存在液体反应性被经常视为血管内低容量的标志，缺乏液体反应性认为等同容量正常。 但是，存在液体反应性不等于需要输液。 传统上，液体反应性的评估是对于器官灌注下降的患者给与液体试验，观察心输出量是否增加，器官灌注是否改善。 已经有各种有创和无创技术评估液体反应性。 明确的无创评估技术包括被动腿抬高试验、超声和心动超声。 理想的评估是动态血流动力学的指标，包括每搏量变异度或脉压的呼吸变异度，而不是动态指标如中心静脉压或肺动脉楔压。 典型的方法是明确增加前负荷后每搏量或脉压的反应。 如果每搏量或脉压增加5%-15%，则认为患者心功能处于Frank-Starling曲线的陡支，具有液体反应性。 对于接受机械通气的患者，越来越多的证据表明脉压变异度是前负荷反应性的标志。 对于自主呼吸并有动脉监测的患者，被动腿抬高试验是评估液体反应性的简便而可靠的动态方法。 原理是将下肢静脉池的血液回流至内脏床和大循环而进行的液体挑战。 如果能实时评估心输出量那么结果更可靠，如果仅评估动脉压的变化则欠满意。 该技术也可以用于预防液体过负荷的安全参数。 呼气末阻断技术（end-expiratory occlusion，EEO）是用于评估机械通气患者前负荷反应性的工具。 EEO后15s，通过脉搏轮廓法测量心输出量增加>5%可以预测液体反应性，敏感性和特异性均较好。 一般来说，液体反应性阈值的确定依赖于何种试验导致心输出量（CO）的变化，液体挑战后CO增加15%，被动腿抬高试验CO增加10%，EEO试验CO增加5%。 无论何种情况，静脉系统的血容量要大大多于动脉系统。 更重要的是，具有液体反应性不等于缺少容量。 只在出现低灌注后才需要补液（图1）。 液体疗法的持续时间 液体疗法的目的是纠正低容量，优化前负荷，维持肾灌注。 对于AKI患者，除了纠正低容量以外的液体复苏不增加肾恢复的机会，可能会阻碍肾功能的恢复，恶化预后。 如果循环衰竭已经缓解，出现液体过负荷的早期征象，和（或）动态试验结果提示患者不再具备液体反应性，应该停止补液。 液体挑战时CVP的增加也可以认为停止补充液体。 ICU脓毒症休克患者保守性液体疗法对比开放性液体疗法（The Conservative Versus Liberal Approach to Fluid Therapy of Septic Shock in Intensive Care，CLASSIC）的研究显示：脓毒症休克患者主动地限制液体是可行和安全的的，可能改善预后。 丹麦和芬兰9家ICU151例脓毒症休克患者在接受初始液体复苏后，随机分为限制性液体组和常规液体治疗组。 尽管两组的基线特征有差异，常规液体治疗组的AKI患者更容易出现病情恶化。 需要进一步研究证实这个发现。 因此，具有AKI“风险或确诊AKI的患者，在血管内容量缺失纠正后可以停止输液。 如果在低容量纠正后患者仍然血流动力学不稳定，应该考虑应用血管收缩要或强心药。 将来的技术可能更准确地评估血管内容量状况和肾灌注，进行个体化的液体疗法 特殊AKI时的液体疗法 充血性心力衰竭时的AKI 心脏病变的患者因为多种原因具有AKI的高风险，如心输出量下降，右室功能不全导致肾淤血，以及药物潜在的肾毒性。 此时，只在血管内容量真正缺失时才进行液体治疗。 更常需要强心药和血管收缩药，联合利尿药和液体移除。 肝病时的AKI 肝病患者也有AKI的风险，主要由于内脏血管扩张和血管内相对低容量。 容量扩张联合血管收缩药物是复苏的重要部分。 几项研究证实联合血管加压素类似物和白蛋白对于肾功能有益。 梗阻性AKI 对于梗阻性AKI，缓解梗阻和纠正血管内低容量是主要治疗。 尽管任何尿路梗阻的恢复后，应用利尿药可以有反应，但是仅限于在梗阻后液体积聚，需要排除过量的液体（生理性利尿）。 在液体状态纠正后，如果持续应用利尿药，可能会产生一定程度的肾源性尿崩，成为病理状态。 此时，患者需要容量复苏。 尽管缓冲晶体液是首选，有时也需要补充其他电解质。 肿瘤溶解综合征 肿瘤溶解综合征是细胞内代谢物，如核酸、蛋白质、磷和钾等，大量释放产生的代谢紊乱，导致高尿酸血症，高钾血症和高磷血症。 肾小管内尿酸和（或）磷酸钙的晶体化和低容量导致AKI。 对于具有肿瘤溶解综合征或确诊肿瘤溶解综合征的患者，给与晶体液（> 100 mL/h）是最重要的。 因为可以增加尿流量，快速清除尿酸、钾和磷。 但是，不建议除了纠正低容量以外的容量扩张。 利尿药对于降低肿瘤溶解综合征的发生率或严重程度的作用没有证实，因此不建议常规应用。 同样，不建议碱化尿液。 尽管碱化尿液可以促进尿酸的排除，但是促进肾小管内黄嘌呤结晶，导致黄嘌呤梗阻性肾病。 RRT时的AKI RRT时，液体管理应该根据患者的液体和血流动力学状态来指导。 大多数接受RRT的患者需要液体移除，应该最小化液体的输入。 如果需要补液，上面的原则同样使用。 在RRT时决定确切的容量和移除液体的速度是有挑战的，特别是当患者血流动力学不稳定时， 一项1 075例接受RRT患者的回顾性研究发现：液体正平衡能够承受强力液体移除（> 25 mL/kg/d）的患者，病死率显著低于低强度（≤20 mL/kg/d）液体移除的患者。 尽管液体超负荷应该尽快纠正，但是如果液体移除的速度快于血管再充盈，患者容易出现低血压。 为了及时有效地清除液体，不造成心血管问题，因该定期评估患者的液体和血流动力学状态，调整液体移除的速度。 此时持续RRT提供这种灵活性。 结论 对于确诊AKI或具有AKI风险的患者，补充液体的唯一适应证时纠正或预防血管内低容量（表3）。 需要补液时，因该根据患者的生理指标，诊断，发病过程和液体的利弊进行个体化治疗。 最佳的液体类型是未知的，但是应该避免淀粉。 没有证据提示纠正液体低容量以外的补液是有益的。 液体反应性不应看作是液体缺失，只有当临床提示具有低灌注时才能进行补液。 如果确实需要补液，可以考虑少量多次补液，而不是快速给与大量的液体。 对于接受RRT的AKI患者，也适用同样的原理。 |
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