上期回顾：急性肝衰竭：方案更新
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上期回顾：急性肝衰竭：方案更新 火凤凰翻译组出品 姜生茂（306医院）；万荔（郑州大学第一附属医院）；吴颖（上海市普陀区利群医院）；朱帅科（郑州市第一人民医院）；蒋守银（浙江大学医学院附属第二医院） 在美国，每年有超过400万次ICU住院。ICU治疗对患者身心方面的长期影响越来越受到认识。急性住院和重大疾病的病人具有明显的认知衰退，创伤后应激障碍和抑郁症。一项821例呼吸衰竭或休克重症患者的多中心队列研究发现，在发生严重疾病12个月后，1/4的曾住ICU的患者出现认知障碍，其严重程度和轻度阿尔茨海默病及中度脑外伤的病人是相似的。这种ICU相关的认知障碍，其最大的危险因素是谵妄。ICU治疗与住院相关的残疾在老年患者中较为常见，这对患者本人及其照护人员来说具有深远影响。 框1：与住院残疾相关的因素 A.病前患者功能储备的决定因素（脆弱性和恢复能力）
B.急性疾病的严重性 C.住院因素
D.院外因素
ICU存活已成为优化患者恢复最为关心的问题和方法，患者预后对于医疗机构、家属、研究人员来说是重要的客观指标。2013年，美国更新了ICU成人疼痛、躁动、谵妄管理的临床实践指南（即ICU PAD指南），以便临床医生为更好的危重病人管理提供推荐意见。许多基于症状的ICU PAD指南内容运用相互依赖、多种组成、基于证据的指导来协调实施多学科的ICU患者管理，即ABCDEF集束策略。它包括：
PS.2010年Ely团队提出ABCDE集束策略，2015年将其更新为ABCDEF。 A：评估，预防及处理疼痛 ICU患者常常经历疼痛，这在手术及内科疾病患者的发生率可高达50％。疼痛是一个需要系统性诊断和治疗的主要临床症状。 一项前瞻性、横断面、多中心、多国的涉及12项操作的疼痛强度研究（Europain研究）表明，常见的ICU操作诱发的疼痛程度明显增加，尽管没有操作过程引起严重疼痛。对于三项最痛苦的操作（即拔除胸管，拔除伤口引流管及动脉穿刺），操作中诱发的疼痛强度竟是术前的二倍还多。 在处理疼痛缓解前，疼痛评估是第一步。疼痛评估在ICU操作之前通常仅执行35％的时间。使用1至10数字评分量表来进行疼痛评估被认为是金标准，并被许多重症协会强烈推荐。因为谵妄与疼痛之间的高度相关性，在预防和/或管理谵妄中，评估和治疗疼痛显现其重要性。 在患者没有疼痛主诉的情况下，可观察到的行为与生理参数成为疼痛评估的重要指标。行为疼痛量表（BPS）和重症监护疼痛观察工具（CPOT）是最有效和最能够针对无法交流的ICU患者的可靠行为疼痛量表（表1）。BPS由三个子量表组成：（1）面部表情，（2）上肢运动，（3）机械通气顺应性。每个子表中设为0（无反应）到4分（全部反应）。BPS评分为5或更高以上时反映不能接受的疼痛。CPOT具有如下组成：（1）面部表情，（2）身体运动，（3）肌肉张力，以及（4）插管患者的呼吸机顺应性或拔管患者的发声。每部分分值为0-2，总分值为0-8。CPOT评分≥3提示明显疼痛。 BPS和CPOT都可以用于疼痛的药物选择及其疗效评价。 根据ICU PAD指南，在出现明显疼痛及在进行较为疼痛的侵入性操作时，需要常规使用止痛药物进行治疗（即，数字疼痛评分≥4，BPS≥5，或CPOT≥3）和。经肠外途径给予阿片类治疗是危重病人非神经性疼痛的一线治疗。所有阿片类药物均具有潜在的诱导耐受，因而，如需达到同样的镇痛效果，可能需要逐渐增加剂量。对于ICU病人神经性疼痛的治疗，除了给予阿片类外，还应肠内途径给予加巴喷丁或者卡马西平。 非阿片类镇痛药，如对乙酰氨基酚、非甾体类消炎药或者氯胺酮等，应作为辅助止痛药，以减少阿片类药物的用量及阿片类药物相关的副作用。区域镇痛应限用于手术患者的硬膜外硬镇痛及创伤性肋骨骨折患者。在ICU的疼痛管理中，非药物性镇痛方式通常也是安全有效的。 B：自主唤醒试验（SAT）与自主呼吸试验（SBT）每日SAT即每天停止镇痛（只要疼痛得到控制）和镇静药物，必要时再以前次的半剂量重新镇静或镇痛（必要时滴定）。每日中断镇静可缩短病人的机械通气时间和在ICU住院时间。2013年ICU PAD指南推荐使用每日中断镇静策略（如SAT）或连续镇静剂滴定以维持轻度镇静水平（如目标镇静策略），以强调减少使用镇静剂和维持病人轻度镇静的重要性。Kress及其同事所做的一项随机对照试验表明，每天中断镇静策略至少缩短2天的机械通气时间，并将ICU住院时间缩短3.5天。这些数据表明每日SAT使用更少的镇静镇痛而能改善ICU患者结局。 更深程度的镇静和更差的ICU结局呈正相关。ICU住院前48h实施深度镇静与延迟拔管以及更高比例的气管切开有关，增加医院住院死亡及长期死亡的风险。Shehabi及其同事研究了ICU机械通气患者的早期镇静与拔管时间、重度谵妄、住院与180天死亡率之间的关系。在前48h里，深镇静与延迟12.3 h时间的拔管、增加10% 的住院死亡风险和6个月后增加8%的死亡风险相关。Balzer及其同事研究了ICU内前48h深患者长期和短期的存活率。在这项研究中，1884例机械通气患者被分为深镇静和浅镇静（轻度昏迷，RASS -2至0分，深镇静，RASS≤-3），结果深镇静（27.2%； n =513）的医院内死亡风险比是1.661（95%CI=1.074-2.567；P =0.022），其两年死亡风险比是1.866（95%CI=1.351-2.567，P＜0.001）。总之，深镇静病人机械通气时间更长，ICU住院时间更长，死亡率更高。这些研究表明，深镇静是一个可更改的风险因素，在ICU早期治疗中实施镇静方案以实现浅镇静是可行的。 SBT被证明是对脱机有效且优于其它方法的措施。很多随机对照试验结果支持使用包括SBT在内的脱机方案。大概三分之二的机械通气时间花在脱机上，所以对任何可以减少这个阶段的方法都可能对结局有益。Girard及其同事做了一项多中心随机对照试验，评价日SAT结合SBT（干预组）的有效性和安全性（对照组仅为SBT）。结果，干预组病人在为期28天的研究期限内无需辅助通气的呼吸时间更长（14.7天vs11.6天；平均差3.1天；95%CI=0.7-5.6；P=0.02），并且可以更早转出ICU（平均在ICU的时间：9.1天vs12.9天，P=0.01），更早出院（平均住院时间14.9天vs19.2天，P=0.04）。此外，在入组后，接受SAT+ SBT的病人比单单接受SBT的病人死亡的可能性要小（风险比=0.68；95%CI=0.50–0.92; P= 0.01）。每七个接受SAT+ SBT干预的患者就有1个生命被挽救（需要治疗的患者数=7.4，95%CI=4.2-35.5）。相反地，SLEAP试验（程序化浅镇静+每日SATvs程序化浅镇静）却发现，两组在拔管时间、ICU住院时间及医院住院时间上比较差异无统计学意义。分析认为，SLEAP试验没有发现阳性结果的原因之一可能是因为治疗组和对照组均使用了大剂量的镇静药，从而可能导致中至深度镇静水平，而不是浅镇静。 在ICU患者中，无镇静治疗也被当做是一种策略。Strøm及其同时做的一项研究纳入140例需至少1天时间机械通气的危重患者，他们被随机按1:1的比例分配（非盲）至无镇静（n=70）或者镇静组（n=70）。结果28天内，无镇静治疗的患者无机械通气的时间更长（平均13.8天，[标准差11.0]vs平均9.6天，[标准差10.0]；相当于平均差4.2天，95%CI=0.3–8.1，P=0.0191），并且ICU住院及医院住院的时间明显更短。数据还显示无镇静治疗并不增加谵妄的发生率。 最终来说，ABCDEF集束策略的核心特点即包含SAT和SBT的配合，强调滴定性镇静镇痛治疗，以实现早期脱机、减少ICU和医院住院时间（图1）。 C：镇静镇痛的选择 2013PAD指南强调使用目标导向的精神类药物治疗的必要性，以避免过度镇静，以利于早期拔管，并帮助治疗团队通过镇静量表达成目标镇静水平。在众多临床当中可用并且是有效的镇静量表中，PAD指南推荐应用RASS和SAS评分。表2显示的是RASS和SAS的评分内容。SAS有七个独立的量化级别，即从不可唤醒（1）到危险的躁动（7）。RASS则是一个共10分的量表，含有四个逐步增加的躁动水平（RASS +1至+4），一个级别的平静和警觉状态(RASS 0)，三个水平的镇静状态(RASS-1至-3)以及两个水平的昏迷状态(RASS -4至-5)。RASS的一个独特之处是它依赖于经语言刺激后目光接触的时间。RASS花不到20s的时间来执行最低的训练，在不同医护人员均显示较高的可靠性。 为了最大化获得患者良好结局，镇静和镇痛药物的选择必须十分小心，需要考虑到药物剂量、滴定及停用。例如，减少镇静药物（特别是苯二氮卓类药物）的暴露与改善患者结局明显有关。 Pandharipande及其同事评估了198例机械通气患者每日过渡到谵妄的可能性，以便评价前24h镇静和镇痛剂量管理。他们发现，每个单位剂量的劳拉西泮与更高的谵妄风险相关。同样，Seymour及其同事证实，即使是在谵妄评估前8h以上，苯二氮卓类药物仍是重症患者发生谵妄的独立危险因素。这些结果更加支持ICU PAD指南的推荐，即镇静方案中非苯二氮卓类可能更加优于苯二氮卓类。 SEDCOM临床试验（右美托咪定与咪达唑仑的安全性和有效性比较）表明，与咪达唑仑镇静相比，右美托咪定组患者谵妄发生率和机械通气时间更少。MENDS研究（目标镇静疗效最大化与减少神经功能障碍）则发现，与劳拉西泮相比，基于右美托咪啶的镇静策略无谵妄或昏迷的存活时间更长，但病人总死亡率和无机械通气的时间并无差异。 值得注意的是, 在MENDS研究中，脓毒症患者使用右美托咪啶镇静者，谵妄和昏迷持续时间更短，每日谵妄发生率更低，机械通气时间更短，28天生存率更长。一个有关脓毒症机械通气管的临床试验(MENDS II)正在进行，其目的是确定最佳镇静药物，以减少谵妄发生并改善生存及长远脑功能(NCT01739933)。 D：评估、预防及处理谵妄 在PAD指南中，谵妄的监测与处理是重要一环。谵妄是一种注意力和警觉障碍，可在短时间内（数小时到数天）起病并反复波动。80%以上的患者发生谵妄是在他们住院期间，大多数情况发生在ICU中，平均时间为第二和第三天之间。 目前已制定并验证了一些ICU患者谵妄诊断的手段，但ICU意识模糊评估法（CAM-ICU;图2A）和谵妄筛选检查表(ICDSC;图2B)是最常用的工具。ICDSC检查表共含八条内容，每条1分。ICDSC的敏感度和特异度分别为74%和81.9%。CAM-ICU包含四项特征：(1)意识状态急性改变或波动；(2)注意力障碍；(3)思维紊乱；(4)意识水平改变。如果具有特征1和2，加上特征3或4，则将被认为是CAM阳性并且易于躁动。CAM-ICU整体的精准度很好，特异度和敏感度分别为80%和95.9%。CAM-ICU经儿科、急诊、神经危重症人群中得到了改良和验证，并且被转化成25种语言版本。 谵妄可以根据精神神经行为分成不同的亚型。兴奋型谵妄(CAM阳性, RASS阳性范围)整体预后更好，其特点是躁动，坐立不安、情绪不稳。抑制型谵妄 (CAM阳性, RASS阴性)则较为普遍，往往从长远来看更有害，它的特点是反应能力下降、退缩、冷漠，这在66-84%的住院患者中并未被识别。另一个分类方法是基于ICDSC分数，0分为没有谵妄，而那些总分超过或等于4分则判断为临床谵妄，1-3分则为亚谵妄综合征。不管使用哪一种谵妄评估方法，患者最佳意识状态的监测最好是来自于连续一天的谵妄评估。 证据表明，谵妄是下列因素的强预测因子：机械通气时间延长，ICU住院时间延长、医疗费用增加，长期的认知障碍，以及死亡（图3略）。发生多天谵妄的累积效应最终导致死亡可能是倍数关系，而不是递增。 已经确定的谵妄危险因素包括：先前存在认知障碍、高龄、使用精神类药物、机械通气、未经治疗的疼痛、以及各种合并症，如心力衰竭、长时间的约束、血压异常、贫血、睡眠剥夺、脓毒血症等。最常见的危险因素则是使用苯二氮平类药物或麻醉药(98%)。在这些患者中确认引起谵妄的危险因素平均个数为11+4，范围为3至17。具有三个或以上危险因素则被认为是发生谵妄的高危患者。谵妄时，系统性搜寻所有可逆的因素是处理的第一步，如有可能且无禁忌时进行症状治疗(图4)。 对危重症谵妄患者的治疗常使用抗精神病药物，尤其是氟哌啶醇。然而，这些患者使用抗精神病药物的安全性和有效性的证据是缺乏的。此外，2013年PAD指南对于任何特定药物并未做具体推荐。对此，Ely及其他同事正在进行一项MIND-USA研究（NCT01211522），以确定抗精神病药物在危重症谵妄患者中的作用。 PAD指南不主张使用药物预防谵妄。最近，一个前瞻、随机、多中心的临床试验对比了手术后患者立即使用低剂量的氟哌啶醇连续注射12小时(首剂0.5毫克静脉注射，随后0.1mg/h连续静脉泵入，病例数n=229例)与安慰剂(n=228例)对于谵妄预防的影响。本研究表明，氟哌啶醇可以减少非心脏手术患者术后7天谵妄的发生 (氟哌啶醇组15.3%和对照组23.2%;P=0.031)。相比之下，基于ICU的另一项研究则显示，对各类内科及手术的成人ICU患者早期给予氟哌啶醇并无益处。在PAD指南中，唯一强烈建议减少ICU中谵妄的发生率和持续时间以改善结局的策略是促进这些患者的睡眠卫生，以减少睡眠中断，并且早期促进活动。 E：早期活动 早期活动是ABCDEF集束策略完整性必备的一部分，并且是减少谵妄天数的唯一干预措施。ICU住院期间，重症患者机械通气的4天内，多达25%的外周肌肉肌力减弱；到出院时，患者体重下降可达18%。这一过程在前2-3周内制动患者的比例更高。甚至在ICU出院后1-5年，患者仍可表现为严重的生理功能障碍，并伴有长期的功能减退状态。 由于多种病因引发重症、药物治疗、长期制动等原因，ICU获得性虚弱由多种不同的、并不互斥的病理生理机制引起。据报道，ICU获得性虚弱的发病率为25%-100%。该病的诊断依据美国医学研究委员会上下肢肌群肌力量表（0级为完全麻痹；5级为正常肌力）。该量表积分从0分（完全瘫痪）到60分（正常肌力）；只要少于48分，就可以诊断ICU获得性虚弱。ICU获得性虚弱需要进行连续评估，如果持续存在，则需要进行电生理实验和（或）肌肉活检。 尽管临床医师可能对早期运动有所顾虑，但是已有证据支持实施如下策略：使用最小化的镇静治疗，并且增加患者躯体活动以使其能起床及离床活动。物理疗法可行、安全，甚至适用于复杂病情的接受较高级医学治疗（如连续性肾脏替代治疗、体外心肺支持治疗）的患者。早期活动并不增加ICU人力负担，且并发症风险较低（<1%）。Schweickert及其同事研究表明，早期机械通气（<3天）期间，与单独使用SAT相比，每日SAT联合物理与职业治疗可以获得更好的受益，即出院时恢复独立功能状态得到明显提高，ICU内发生谵妄的时间更短，存活率更高，无需辅助呼吸的时间更长。然而，对机械通气4天以后（平均8天）的患者纳入研究表明，强化物理治疗方案较标准治疗计划相比并不改善长期的躯体功能。尽管这两项研究都证明物理治疗的可行性，但ICU中应尽早着手物理治疗，而非延后才开始（此时对于改善ICU获得性虚弱的挑战性更大）。 重症患者的康复治疗应该始于ICU，并且贯穿于家庭康复的全过程。有效安全的策略便是以药物、护理、物理康复师的合作与协调为基础。这一点显得格外重要，主要是由于疾病负担影响的不单是患者，还包括患者家属与其他照护者。 F：家属参与 ABCDE集束策略已经包含了患者家属的参与，因为ICU治疗计划若是没有家属的愿望、关心、询问及参与是完成不了的。家属或者代理决策人必须要成为多学科决策治疗计划的积极参与者。通过这种合作关系，患者的喜好才能被发现，家庭成员的焦虑可以减少，医师才可以做出合适的决策。 家属出现在ICU查房是有益的，这并不干涉教育和交流过程。对此，研究表明患者家属认为这样可以增加其参与感、尊重感，也更能理解其亲属的治疗过程。护士也认为这样的团队沟通和为家属更为融洽的关系表示满意。研究显示，通过常规的ICU家庭会议、姑息治疗咨询、伦理咨询等等可减少临终患者ICU住院时间。一项有关ICU家庭会议交流的研究，试图找出ICU医师与患者家属怎样指导交流撤除生命支持治疗或者传达坏消息，或者怎样提高交流水平。结果，大多数医师不能适当的聆听患方意见和给予反馈，不能认同患者家属情感表现，也不能解释姑息治疗的关键意义所在。与患者家属沟通时很重要但易于错失机会的是了解患者治疗的意愿，而这些对于ICU临床决策至关重要。 过去的几十年，伦理和姑息治疗咨询已经引入医疗实践，以作为一种方式帮助医务人员、患者及其代理人做出决策，保证决策过程是包容的、有教育意义的、尊重文化价值观的，并能反映合适的资源利用。应用伦理咨询可以减少患者住院及ICU住院时间，更易于作出停止生命维持治疗的决定。当出现治疗冲突时，绝大多数（87%）ICU医师、护士、患者/代理人都认为伦理咨询是有帮助的。但是，最近在4家ICU内机械通气大于1周的患者进行的随机研究表明，姑息治疗专家主导的家庭讨论相比标准的由ICU主导的家庭讨论，并不能改变代理决策人的焦虑或抑郁症状。 除交流共享外，家属还被鼓励出现在患者创伤医疗事件或操作环境中，例如心肺复苏术（CPR）。研究发现，家庭成员出现在CPR现场时可表现为正面的心理效应，从而不会干扰医疗努力，不会增加医疗团队的压力，也不会导致法医学的矛盾。事实上，没有见证CPR的亲属更易出现焦虑抑郁情绪。 重症疾病影响的不仅是患者个体，还影响其整个支持系统，这可能是或不是患者的核心家庭成员，可能是他们的其他家属和朋友，还可能是起着支持作用的其他积极参与的照护者。鉴于此，认识到患者本人需求及其家属需求这一点很重要（完）。 Resources for further reading:
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