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·综述· 呼出气一氧化氮测定在哮喘诊疗中的研究进展李为春 （泰州市第二人民医院内科，江苏 225500） [摘要] 呼出气一氧化氮（FeNO）作为气道炎症生物标志物，是反映上下气道炎性反应程度的指标。哮喘（包括咳嗽变异性哮喘）主要以嗜酸性粒细胞性气道炎症反应为主，由Th2介导的免疫应答反应引起。FeNO检测可作为诊断哮喘程度、评估哮喘治疗有效性及预防哮喘复发的指标，较其他无创气道炎症检测技术优势显著，是一种有价值的评估工具，在呼吸道炎症疾病研究中受到越来越广泛的关注。 [关键词] 呼出气一氧化氮；哮喘；气道炎症；气道高反应性 哮喘是一种常见的气道慢性炎症性疾病，随着对哮喘发病机制、治疗方法研究的不断深入，许多新的检测技术如呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）检测、呼出气冷凝液分析（exhaled breath condensate，EBC）、嗜酸性粒细胞（eosinophil，EOS）检测分析等逐渐被用于临床。其中呼出气一氧化氮（FeNO）检测技术在哮喘诊断、治疗监测方面的优势突显[1-2]。应用FeNO检测进行哮喘的诊断和指导治疗已经相当普遍[3-5]。本文就哮喘患者FeNO含量测定在哮喘气道炎症中的研究进展概述如下。 1 FeNO测定在哮喘诊断、治疗监测中的应用1.1 FeNO测定应用于哮喘诊断哮喘临床诊断的传统方法主要是依据患者的肺功能、体征、病史等综合评估。大量研究表明，哮喘发病过程中嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、中性粒细胞等以及炎性介质白三烯（leukotrienes，LTs）、血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）、白介素5（interleukin，IL-5）等都有重要作用，在急性发作期和慢性发作期参与的细胞种类及炎性介质也有所不同，表明哮喘发病机制的复杂性及炎症类型的多样性。一些轻度哮喘患者的肺功能可能是正常的，且无临床症状，但其气道炎症依然存在[6]。其他的一些呼吸系统疾病，如慢性阻塞性肺气肿、过敏性鼻炎、咳嗽变异性哮喘、肺炎支原体肺炎等与哮喘发病机理有很多相似之处，又存在很多区别。因此，仅仅依据生理参数而没有评估潜在的炎症反应对于哮喘诊断来说是不够的，有可能延误或过度治疗。1991年首次发现哮喘患者FeNO水平较正常人明显升高，用糖皮质激素治疗可显著降低，之后相继有大量研究报道FeNO测定在哮喘及其他呼吸系统疾病炎症诊断、监测及管理中的作用。正常人气道中的FeNO浓度较低（<25ppb，即10亿分之25单位），25ppb为目前临床推荐诊断哮喘的预测值[7]。可将33.9ppb作为诊断哮喘的阈值[8]，当FeNO测定值超过阈值时，提示哮喘可能复发或者已经复发。 1.2 FeNO浓度测定应用于哮喘治疗哮喘的治疗主要采用以吸入糖皮质类激素为主，辅以其他措施治疗的综合治疗方法。部分患者对激素治疗非常敏感，治疗后FeNO水平可迅速下降，此类患者FeNO水平与激素疗效之间存在显著相关性，研究表明其气道主要以嗜酸性粒细胞浸润为主[9]。有学者提出以FeNO达标为依据的哮喘治疗新方法，分为激素升级治疗有反应患者（FeNO>30ppb）和无效患者（FeNO<30ppb），以此指导哮喘治疗过程中药物及用量调整[10－11]。部分患者对激素治疗不敏感甚至有抵抗性，还有部分患者在长期使用高剂量糖皮质激素后会出现很多不良反应，如口腔念珠菌病、发声困难、声音嘶哑、白内障等，儿童表现最明显的就是生长发育缓慢。 鉴于糖皮质类激素治疗存在的弊端，研究者不断探索其他的有效治疗方法，包括白三烯受体抗结剂、抗IgE、抗IL-13以及抗IL-5抗体，都可以特异性作用于Th2信号通路，进而有效控制气道炎症。在小鼠气道炎症模型中，采用中药提取物白花前胡香豆素治疗，可以降低气道敏感性以及Th2细胞介导的免疫应答反应[12]。可溶性环氧化物酶也可以减轻气道炎症及高反应性[13]。当然，在这些药物治疗过程中，反映气道炎症情况及疗效的最直观、敏感的指标即为FENO含量。通过监测患者或者实验动物模型中FeNO浓度的动态变化可及时指导治疗、调整方案、选择最佳剂量，这对于临床上防止激素滥用、过度治疗及降低复发率都是非常重要的[14]。 1.3 FeNO浓度测定的影响因素FeNO浓度的测定会受到一些个体内在因素或外部因素的干扰。选取的研究对象年龄层次不同会导致FeNO的水平测定有差异，儿童随着年龄的增长FeNO的基础测定量会有所升高，老年人群的平均FeNO的水平要比中年人群高。样本量大小、吸烟、病毒感染、过敏、长期食用含亚硝酸盐类食物甚至环境污染都有可能导致FeNO的水平发生变化。应用FeNO作为评估指标时采用的计算方法，包括FEV1、FEV1%预计值、FVC、FEV1/FVC等也可以引起FeNO测定绝对值的差异。测定设备精密程度也会影响FeNO浓度的测定。临床上应用FeNO作为哮喘诊断和治疗指导指标时，要充分考虑这些变量因素的存在。 2 FeNO与哮喘气道炎症及气道高反应性2.1 FeNO水平与气道炎症的相关性气道炎症是哮喘的本质，它的持续存在和症状反复发作是哮喘的主要特点。研究证实，支气管哮喘患者不管是在急性发作期还是在缓解期，气道炎症始终存在，且大多数被认为是嗜酸性或嗜中性粒细胞性炎症反应。在对部分中国儿童哮喘、过敏性鼻炎的研究过程中，将FeNO作为气道炎症标记物，其浓度与气道炎症程度呈正相关[15]。近期有研究者对两种NO便携设备测定FeNO与诱导痰嗜酸性粒细胞计数之间的相关性进行比较，结果显示年龄、体质指数、吸烟史及哮喘状态均不影响FeNO水平及其与诱导痰嗜酸性粒细胞计数的相关性[16]。在儿童或老年人使用EOS检测难以操作时，FeNO可以替代检测。而且嗜酸性粒细胞性炎症反应与支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）、诱导痰嗜酸性粒细胞计数（induced sputum eosinophil count，ISE）、血清嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、总IgE等各种嗜酸性炎症指标密切相关[16]。小鼠用鼻病毒感染后，促炎性细胞因子、Th2细胞因子及化学趋化因子表达上调而一些细胞调节因子的表达下调，导致气道嗜酸性粒细胞浸润程度增高[17]。在过敏性哮喘患者中，约80%儿童和50%成人的气道炎症是由于肥大细胞和Th2细胞的激活，引起包括白介素4、白介素5、白介素13在内的细胞因子大量产生。白介素4和白介素13可以使气道上皮细胞及炎症性T细胞中iNOS表达上调，促使FeNO浓度升高[18]。大量研究表明FeNO水平与气道炎症反应之间有良好的相关性，可以作为反映气道炎症的敏感、稳定性指标。FeNO已不仅是单独作为气道炎症的生物标记，可同时作为气道炎症和肺功能改变的共同标记物[19]。 2.2 FeNO水平与气道高反应性的相关性气道高反应性是哮喘的主要病理生理特征。哮喘患者气道中NOS的过度激活会导致炎性细胞募集，除能引起气道炎症反应，还可诱发气道高反应性。因此，在控制炎症的同时阻止气道异常收缩，使气道反应趋于正常是哮喘治疗的重要目标。对成年哮喘患者的研究显示，FeNO浓度和气道高反应性程度密切相关[20]，气道炎症严重的患者气道高反应性也强。若在哮喘发作期间，病毒感染、暴露于过敏原或职业性接触刺激物均可使哮喘症状加剧，炎症反应及气道反应性均增强。一些没有哮喘症状但是有过敏性鼻炎的患者，也有气道高反应性，FeNO浓度亦可预测鼻炎患者气道高反应性的发生率。但也有研究不能重复上述研究结果，对一些哮喘儿童的研究也显示两者之间的不一致性[21]。部分哮喘患者用激素治疗后FeNO处于正常水平，但仍有气道高反应性，认为气道高反应性可能不是通过嗜酸性气道炎症引起[22]。 FeNO水平与气道高反应性之间的关系较复杂，两者的相关性存在着争议，这是NO本身的特点及气道高反应性的形成机制决定的。一方面，在生理条件下，气道巨噬细胞和上皮细胞中的L-精氨酸在NO合酶（NOS）的催化作用下合成NO，NO可以使气道平滑肌松弛，从而抑制气道高反应的产生；但同时NO又是导致气道水肿的血管扩张剂，可以使气道反应性升高。另一方面，气道反应有两个部分构成：稳定型气道反应，由气道本身的结构改变产生的；可变型气道反应，由气道急性炎症激发产生。因此，气道构造的改变和炎症的发生都可以引起气道反应性的变化。如何在气道反应性发生的复杂背景下将FeNO作为直观、稳定的指标，有效指导哮喘治疗和预防哮喘复发，值得进一步的探讨。 3 研究展望迄今为止，对FeNO测定用于哮喘诊断及管理的价值尚无明确的定论，主要由于很多干扰因素会影响其测定结果。尽管如此，当我们结合临床数据及标准化的肺功能测试来评价糖皮质类激素治疗哮喘的反应时，目前的研究结果均肯定FeNO测定的价值。FeNO可以简单快速、无创、可重复的在Th2介导的炎症反应中提供可辨识的信息。FeNO可以为临床糖皮质类激素和生物疗法提供额外的诊断、预测及反应性信息，评估治疗的依从性。对FeNO监测可以预测病情加剧，可以区别患者哮喘表型。用于哮喘诊断及管理的方法越精确，越可以降低医疗保健成本、提高患者的生活质量。随着研究的深入，我们希望将FeNO作为一种类似血压计、血糖仪的病情检测工具，作为诊断哮喘程度、评估哮喘治疗有效性及预防哮喘复发的指标。 [参考文献] [1]Kelekc i S，Sen V，Yolbas I，et al.FeNO levels in children with asthma and other diseases of the lung［J］.European Review for Medical&Pharmacological Sciences，2013，17（22）：3078-3082. 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[中图分类号] R562.2+5 [文献标志码]B ［文章编号］1006-2440（2016）06-0581-04 [收稿日期] 2016-08-09 |
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