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呼出气一氧化氮(FeNO)产生于呼吸道上皮细胞，是Th2型呼吸道炎症的生物标志物，主要反映嗜酸性粒细胞炎症，对于临床喘息性疾病的激素吸入治疗极为敏感，故FeNO的变化可提示吸入激素应答[1,2]。FeNO检测目前广泛应用于临床呼吸道疾病，是评价呼吸道炎症的主要手段之一[3]。继2011年美国胸科协会(ATS)发表了FeNO的临床应用指南后[1]，欧洲呼吸协会(ERS)、中华医学会呼吸分会、儿科学分会呼吸学组也均有指南，强调FeNO检测对临床的重要性[2,3,4,5,6]。2016年中华医学会儿科学分会呼吸学组将FeNO纳入儿童支气管哮喘和慢性咳嗽的辅助诊断工具[6,7]。 FeNO的正常值和影响因素对儿童呼吸道疾病的评估非常重要。目前临床判断采用的是欧美指南推荐的FeNO切点值。广州呼吸疾病研究所于2010年至2012年对中国人的FeNO正常值进行了多中心研究，但是该研究中儿童人数不足1 000例，样本量较少[8]。中华医学会儿科学分会呼吸学组肺功能协作组于2016年至2019年对我国6～18岁学龄儿童及青少年进行了FeNO正常值的多中心研究，旨在获得中国儿童及青少年的FeNO正常值范围，为中国儿童FeNO的标准建立提供数据支持。 1 资料与方法 1.1 研究对象 1.1.1 入组条件 (1)年龄：6～18岁；(2)在中国出生，孩子父母均为中国人汉族；(3) 4周内无呼吸道感染史；(4)平时无'反复呼吸道感染史'；(5)无哮喘、鼻炎等过敏性疾病；(6)家族中无哮喘遗传病史；(7)无神经系统疾病；(8)智力发育正常；(9)家庭环境中无人吸烟；(10)无先天性肺部疾病。本研究通过上海儿童医学中心医学伦理委员会批准(批准文号：SCMCIRB-K2017007)，各分中心沿用主研单位医学伦理。 1.1.2 入组方法 本研究为多中心对照研究，来自中国7大行政区(华北、华东、华南、华中、西南、西北、东北)共计16个省份的20家单中心参与研究。研究设计每家单中心招募400名健康儿童，分为2个年龄组，分别为Ⅰ组(年龄：6～11岁)200例，男、女各100例；Ⅱ组(年龄：12～18岁)200例，男、女各100例。每家单中心通过当地中小学招募健康志愿者，通过问卷调查表(由父母代完成)选择符合入组标准的儿童。征得儿童(8岁以上)及监护人的知情同意后进行研究。本研究自2016年11月至2019年3月，完成所有儿童的入组研究。 1.2 研究方法 1.2.1 一般测量 脱鞋量身高，精确到0.5 cm。单衣测量体质量，精确到0.1 kg。年龄精准到年月日，满12个月为1岁。 1.2.2 FeNO测定 FeNO测定采用无锡市尚沃医疗电子股份有限公司生产的纳库仑呼气分析仪，受试者均按照2005年ATS/ERS技术标准[9]与2017年ERS呼气标志物测定技术标准[10]进行FeNO检测，由厂家工程师进行统一培训。测试前1 h，禁食、禁止剧烈运动或肺功能测试。完全符合者方可测试。测试前操作者向受试者说明检查方法及注意事项，咨询并填写受试者信息(包括年龄、性别、身高、体质量)。 测试时受试者取坐位，手持吸气过滤器，呼净余气，然后用滤嘴罩住嘴部吸气，按照测试要求先吸气，再立即呼气，通过滤器使吸入空气中的NO维持在5 ppb以下。呼气时呼气流速保持在50 mL/s±10%(按照测试界面动画提示进行呼气流速控制)，维持6 s，呼气满足要求后机器即开始自动测试分析、显示结果。测量结果以ppb(parts per billion)表示。为确保仪器准确性，各区域项目在每次开机检查前使用NO浓度为60 ppb和250 ppb的2种标准配气对仪器进行检验校准。 1.2.3 肺功能测量 按照要求每个儿童在FeNO测定结束后，进行肺功能测定。若肺功能测量值在正常范围，FeNO数据列入正常值统计。若异常，列入排除对象，数据不录入。 1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0软件进行统计分析。对FeNO采用Kolmogorov-Smirnov法进行正态性检验，对不符合正态检验的数据取对数后转换为正态分布数据。FeNO为偏态分布，因此正常参考值计算采用对数状态下计算95%上限值，取反对数后计算出实际数值，对应95%上限值即为测量值的正常值的上限值。 对可能影响FeNO的影响因素：年龄、性别、身高、体质量指数(BMI)作为独立变量进行多元逐步回归和多元线性回归分析，建立线性多元回归方程。体质量不计入分析，因为其与BMI共线性。在男女性别对比时，符合正态分布数据以 2 结果 2.1 健康受试者入组情况 在该多中心横断面研究中，全国来自安徽、甘肃、广东、贵州、海南、河南、湖北、吉林、江苏、辽宁、内蒙古、山东、山西、上海、新疆、云南16个省份(20个研究中心)实际填写入组调查表儿童8 000例，其中13例超过年龄段范围，344例在测定前1 h内有饮食，208例儿童测试前1 h内有剧烈运动，1 280例儿童因不能完成FeNO测定(467名)、肺功能测量(582名)或资料不全(231名)，206名儿童因肺功能结果异常而排除。最终纳入统计分析为5 949名儿童，其中，男3 101名，女2 848名。其中，6～11岁儿童3 534名(男1 881名，女1 653名)，平均年龄(8.5±1.6)岁；12～18岁儿童2 415名(男1 220名，女1 195名)，平均年龄(14.4±1.8)岁(表1)。  点击查看表格 表1 不同年龄儿童一般情况描述( Table 1 General information of enrolled children( 表1 不同年龄儿童一般情况描述( Table 1 General information of enrolled children(
2.2 儿童FeNO值的影响因素 对6～11岁组儿童，仅仅考虑独立因素的情况下，FeNO对数值与年龄、身高、BMI均呈正相关(r＝0.070、0.009、0.014，均P<0.01)。6～11岁的男童与女童的FeNO值差异无统计学意义(P＝0.554)，各地区FeNO值差异有统计学意义(P<0.01)(表2)。多元性回归分析结果显示，6～11岁儿童性别、身高、BMI、地区与FeNO对数值均无相关性(均P>0.05)，只有年龄与FeNO对数值呈显著正相关(r＝0.054，P<0.01)。  点击查看表格 表2 不同组别不同地区儿童的呼出气一氧化氮水平差异(ppb) Table 2 The difference of exhaled nitric oxide level in different groups and regions(ppb) 表2 不同组别不同地区儿童的呼出气一氧化氮水平差异(ppb) Table 2 The difference of exhaled nitric oxide level in different groups and regions(ppb)
对12～18岁儿童和青少年，仅仅考虑独立因素的情况下，FeNO对数值与身高呈正相关(r＝0.006，P<0.01)，与年龄、BMI均无相关性(均P>0.05)。12～18岁男性FeNO值高于女性(P<0.01)，各地区FeNO值差异有统计学意义(P<0.01)(表2)。多元性回归分析结果显示，12～18岁组年龄与BMI及FeNO对数值无相关性(均P>0.05)，只有性别、身高、地区与FeNO对数值有相关性(r＝-0.114，0.023，0.004，均P<0.01)。对FeNO值分析发现，华中、西北地区FeNO值最高，几何均值分别为18.7 ppb和19.0 ppb。华南地区FeNO值最低，几何均值为8.9 ppb。华北、华东、东北和西南地区的FeNO值差异不大，几何均值分别为15.4 ppb、15.2 ppb、15.7 ppb和15.8 ppb。除了华中和华中地区男性FeNO值高于女性(P<0.01)，总体男性青少年的FeNO值也高于女性(P<0.01)(表2)。 2.3 儿童FeNO的正常值范围 6～18岁学龄儿童及青少年的FeNO的几何均值为14.1 ppb(95%置信区间：13.9～14.3 ppb)。其中，男性FeNO几何均值为14.6 ppb(95%置信区间：14.3～14.9 ppb)，女性FeNO几何均值为13.6 ppb(95%置信区间：13.4～13.9 ppb)。男性FeNO值显著高于女性(P＝0.009)。6～11岁组儿童的几何均值为13.1 ppb(95%置信区间：12.9～13.4 ppb)，12～18岁组的几何均值为15.7 ppb(95%置信区间：15.4～16.0 ppb)。对6～11岁的各年龄段儿童FeNO进行计算，6岁儿童FeNO的几何均值为10.4 ppb，7岁儿童几何均值为11.3 ppb，8岁儿童几何均值为12.3 ppb，9岁儿童几何均值为13.4 ppb，10岁儿童FeNO几何均值为14.4 ppb，11岁儿童几何均值为15.2 ppb。除了8岁与9岁，9岁与10岁，10岁与11岁儿童间差异无统计学意义外，其余年龄组间差异均有统计学意义(均P<0.05)。可以发现，11岁及以下儿童，年龄每减小1岁，FeNO值降低约为1 ppb(图1)。  点击查看大图 图1 6～11岁健康儿童FeNO值在不同年龄组中的分布 Figure 1 FeNO distribution of healthy children aged 6-11 years 点击查看大图 注：FeNO：呼出气一氧化氮 FeNO：exhaled nitric oxide 图1 6～11岁健康儿童FeNO值在不同年龄组中的分布 Figure 1 FeNO distribution of healthy children aged 6-11 years 由于FeNO为偏态分布，故将FeNO值进行对数转换，计算并取其反对数，考虑到FeNO值为偏态分布，故取测量值的单侧上限95%置信区间。本研究6～18岁儿童和青少年的95%上限值为38.2 ppb，其中6～11岁儿童的95%上限值为38.1 ppb，12～18岁的95%上限值为38.2 ppb(图2、图3)。结果表明，6～11岁儿童的95%置信区间(偏态分布，上限值)FeNO值为1.0～38.1 ppb，12～18岁组的95%置信区间(偏态分布，上限值)FeNO值为2.0～38.2 ppb。  点击查看大图 图2 6～11岁儿童的FeNO分布图 Figure 2 FeNO distribution of children aged 6-11 years  点击查看大图 注：FeNO：呼出气一氧化氮 FeNO：exhaled nitric oxide 图2 6～11岁儿童的FeNO分布图 Figure 2 FeNO distribution of children aged 6-11 years 点击查看大图 图3 12～18岁儿童和青少年的FeNO分布图 Figure 3 FeNO distribution of children and adolescents aged 12-18 years 点击查看大图 注：FeNO：呼出气一氧化氮 FeNO：exhaled nitric oxide 图3 12～18岁儿童和青少年的FeNO分布图 Figure 3 FeNO distribution of children and adolescents aged 12-18 years 3 讨论 本研究在中国7个行政区的20个医学中心共同进行，旨在研究中国儿童的FeNO正常值。 本研究结果显示，5 949例6～18岁儿童和青少年的FeNO几何均值为14.1 ppb(95%置信区间：13.9～14.3 ppb)，95%置信区间(偏态分布，上限值)FeNO值为1.0～38.2 ppb。其中6～11岁儿童的FeNO值95%置信区间为1.0～38.1 ppb，12～18岁组的FeNO值95%置信区间为2.0～38.2 ppb。这与《2007-2010年美国国家健康与营养调查》结果一致，该调查发现12岁以下美国儿童的FeNO值95%置信区间为3.5～36.5 ppb，12岁以上人群的FeNO值95%置信区间为3.5～39.0 ppb[11]。但是本研究结果明显高于2010年至2012年《中国人呼出气一氧化氮正常值全国多中心研究》的结果，该研究结果发现6～14岁儿童的FeNO值95%置信区间为5～24 ppb，15岁以上人群的FeNO值95%置信区间为5～30 ppb[8]。本研究结果与美国调查结果一致，主要原因是本研究与美国调查一样，采用了问卷方式进行入组，因此无法完全排除过敏体质和部分变应性疾病的儿童。美国(2013年至2014年)2～19岁儿童哮喘的发病率为10.3%[12]，而中国(2010年)14岁以下儿童的哮喘发病率为3.02%[6]。2011年中国变应性鼻炎发病率为17.6%，而越是发达国家，变应性鼻炎的发病率越高，美国的发病率为12%～30%[13]。美国相比中国，变应性疾病发病率更高，因此FeNO值理论应该更高。但是基于中国的空气污染相比美国严重，而空气污染对FeNO值有显著影响，会使得FeNO显著升高[14]。因此，基于这2个综合原因，本研究结果和美国调查结果一致。但本研究结果高于2010年至2012年中国多中心研究结果。原因可能是2010年至2012年中国多中心研究中采用变应原检测排除了合并特应性体质或变态反应的儿童。而本研究通过问卷调查的方式，询问病史和家族史，虽然可以排除大部分特异性体质儿童(如哮喘和鼻炎)，但由于抽血查变应原依从性差，故无法完全排除儿童存在其他变应性疾病的可能性。其次，2010年至2012年中国多中心研究中的儿童只来自于中国6个行政区，样本量不足1 000例，且没有西北儿童FeNO值的数据。而本研究结果显示，西北地区儿童的FeNO值显著高于其他行政地区，西北地区儿童的FeNO值与华南地区儿童的FeNO值相差10 ppb。该地区差异在2010年至2012年中国多中心研究的成人组中也存在。 在6～11岁儿童组，仅考虑独立因素时，FeNO对数值与年龄、身高、BMI均有相关性(r＝0.009～0.070)。同时考虑性别、身高、BMI、地区因素后，只有年龄与FeNO对数值显著相关。且FeNO值随年龄减小而降低，每减小1岁，FeNO值均降低1 ppb。这与2010年至2012年中国多中心研究结果一致，也符合此前国外的研究结果[15,16,17,18]。FeNO的年龄依赖性可能源于2个原因，一是随着年龄的增加，呼吸道表面积会增加[17]，从而使得肺部NO弥散增加[16]。二是由于在成长过程中，反复的免疫刺激致使诱导性NO合酶形成增加[19]。 在12～18岁儿童和青少年组，仅考虑独立因素时，FeNO对数值与身高呈正相关(r＝0.006，P<0.01)。若同时考虑年龄、BMI等因素，性别、身高、地区与FeNO对数值均呈显著相关(均P<0.01)。男性青少年的FeNO值高于女性，这与一些临床研究结果一致[20,21,22]。这可能是由于女性呼吸道腔隙较小，而FeNO水平和呼吸道直径、表面积有关，所以女性儿童的FeNO值偏低[23]。这与《2007年至2010年美国国家健康与营养调查》结果一致，该研究在6～11岁组未发现FeNO值的性别差异，而12～80岁组FeNO值也显示男性高于女性[11]。此外，类似结果也出现在2010年至2012年中国多中心研究[8]。然而也有部分国外研究未发现性别对FeNO值有影响[24]。所以性别对FeNO值是否有影响，目前尚无一致的结论[3]。身高与FeNO存在相关性，这与国内外研究结果一致[8,25,26]。可能原因是随着身高的增长，人体肺部容积和呼吸道表面积会增加[25,26]。在考虑了身高、性别等其他因素后，地区和FeNO明显相关。这可能是由于不同地区的环境、饮食、身高存在差异，也可能是由于该研究时间跨度较大，不同区域的采样时间季节不同。不同地区的空气质量不同，而研究表明空气质量会对FeNO值产生重要影响。根据2008年北京奥运会期间一项研究显示，奥运会期间空气污染浓度与FeNO检测值均显著下降，PM2.5在24 h内的平均浓度与FeNO值显著相关[23]。2014年发表的武汉-珠海的多中心研究也发现，武汉2003年至2012年的空气PM10水平一直约为珠海的2倍，武汉地区的FeNO值显著高于珠海地区(27.2 ppb比20.9 ppb)[27]。不同地区儿童的身高差异也可能是原因之一，华南地区的儿童FeNO值显著低于其他地区，也可能是北方人身高普遍比南方人高。此外，不同季节采样也会对FeNO值造成影响，不同季节空气质量和空气中的变应原会有不同。对不同城市的研究均显示在不同的季节，空气质量会有所不同，PM2.5平均浓度在冬季最高，春秋季次之，夏季最低[28,29]。而花粉症的发生也和季节有关，春季是树木花粉的高峰，而夏秋季是草本植物花粉的高峰[30]。本研究提出中国6～18岁学龄期儿童和青少年的FeNO正常值参考范围为1.0～38.2 ppb，几何均数为14.1 ppb，其中，12～18岁组的FeNO正常值参考范围为2.0～38.2 ppb，几何均数为15.9 ppb。对于6～11岁儿童的FeNO正常值参考范围为1.0～38.1ppb，几何均数为13.1 ppb。建议临床以16 ppb作为12～18岁组的炎症鉴别切点，对6～11岁儿童需要考虑年龄的影响，年龄每减小1岁，FeNO切点值降低1 ppb。 临床试验注册：中国临床试验注册中心，ChiCTR1800019029 Trial Registration: Chinese Clinical Trial Registry，ChiCTR 1800019029 利益冲突 利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献 [1] DweikRA，BoggsPB，ErzurumSC，et al.An official ATS clinical practice guideline：interpretation of exhaled nitric oxide levels (FENO) for clinical applications[J]．Am J Respir Crit Care Med，2011，184(5)：602-615.DOI：10.1164/rccm.9120-11ST. 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±s表示，不同性别间均数比较采用t检验；非正态分布数据以中位数(P25，P75)表示，组间比较用非参数检验，P<0.05为差异有统计学意义。
±s)
±s)
