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然而，平时的高脂饮食、久坐、抽烟喝酒等等都在无声无息的引诱着AS的形成，一旦发生了怎么办？只能吃吃药、搭搭桥或是放放支架了。  动脉粥样硬化阻塞血管示意图
那除此之外科学家们就没有更好的办法了吗？最近，华盛顿大学医学院的研究人员给出了一个简单又可行的新办法——用一种天然糖类海藻糖来“刺激”巨噬细胞，让它们“重振雄风”，吞噬动脉内的粥样斑块！他们的研究发表在了《自然通讯》杂志上[1]。
大家可能会疑惑，为什么说是“重振雄风”呢？这就要说到巨噬细胞的“本职工作”了。巨噬细胞本是负责清除畸形蛋白、过量脂质和失去功能的细胞器等等“废物”的免疫细胞，吞掉粥样斑块也算是它的分内之事，然而事实并不像我们想象中那么顺利。
在AS初期，巨噬细胞会被募集到斑块周围，吸收斑块中的脂质，然后通过细胞内的“自噬”作用“消化”掉，延缓AS的进展。“自噬”是由细胞内的一个细胞器——溶酶体完成的，溶酶体中含有几十种水解酶，它相当于一个“垃圾处理点”，负责“废物”的回收和分解。  细胞中的溶酶体
然而随着不断的吞噬，巨噬细胞内脂质增多，巨噬细胞的自噬作用逐渐不“起效”了，就好像“吃撑之后消化不良”一样，巨噬细胞不能再高效的完成吞噬，最终被“撑死”。没有了巨噬细胞的管制，斑块又可以继续“野蛮生长”。
那么这个“消化不良”的问题出在了哪里？有研究人员发现，自噬过程中的两个蛋白——LC3和p62似乎对此很重要，LC3的水平与自噬过程的进展有关，而p62的水平则与自噬的停滞和功能失调有关[2]，于是，在新的研究中，研究人员首先对它们两个的作用进行了验证。
通过小鼠的体内实验和从手术中获取的人粥样斑块的体外实验，研究人员确定，在几个可能因素中，p62蛋白的积聚正是自噬功能出现问题，推动AS发展的原因所在。
如何解决这个捣乱的蛋白呢？我们的海藻糖就派上用场了！海藻糖是一种天然糖类，在海藻、豆类、蘑菇和面包等食物中存在。在过去的研究中，已经有一些研究人员发现海藻糖可以触发细胞自噬[3]，所以研究人员想要知道，它在AS的发展中是不是也能发挥作用，帮助巨噬细胞清除斑块。  研究人员给一部分AS小鼠分别注射了海藻糖和与它性质相似的蔗糖，经观察，p62蛋白的积聚明显减少，斑块的面积也出现了明显的下降。不接受任何治疗的小鼠和蔗糖组小鼠的动脉斑块平均为0.35平方毫米，而海藻糖组小鼠的动脉斑块则为0.25平方毫米，减小了将近30%！  未接受治疗小鼠（红）、海藻糖组小鼠（蓝）和蔗糖组小鼠（白）斑块面积对比
而且研究人员注意到，在注射后一小时的较短时间内，海藻糖对自噬能力的提升并不理想，而在3小时之后，提升开始变得迅速，巨噬细胞表现出了强大的自噬能力。
为什么海藻糖有这样的“功效”呢？这要归功于一个转录因子——TFEB。在以前的研究中， TFEB就被发现是合成和调节自噬-溶酶体的主要因子[4]，而且还可以增强溶酶体对脂质的分解代谢[5]。所以研究人员猜想，海藻糖可能是通过对TFEB的激活来完成“使命”的。
通过共同培养，他们发现海藻糖能够诱导巨噬细胞中的TFEB表达，在细胞核中与DNA结合，结合后会增加一系列基因的表达，其中就包括“赫赫有名”的，维持溶酶体完整性和分解代谢能力的LAMP1基因。除了对现有的进行“保护”，TFEB与核DNA的结合还能增加溶酶体的合成，使得更多的溶酶体可以投入自噬工作，减轻“消化压力”。  小鼠主动脉横截图，黄色部分为巨噬细胞正在吞噬斑块
研究的通讯作者Babak Razani博士说：“我们对提高巨噬细胞降解垃圾的能力非常感兴趣，希望能将它们变成‘超级巨噬细胞’。”[6]
研究人员认为，海藻糖是很有潜力成为新的AS药物的，因为它的安全性已经有一定保证了。但是他们目前面对着一个很实际的问题——口服的海藻糖会被胃肠道中的酶降解，不能发挥效果，而注射实在是不够方便，如果进入临床，这会是一个很大的局限，研究人员也透露，他们目前正在寻找解决办法。奇点糕也希望“吃糖消斑块”能早日进入临床，帮助人们远离三高！ 参考资料： [1] Sergin, I. et al. Exploiting macrophage autophagy-lysosomal biogenesis as a therapy for atherosclerosis. Nat. Commun. 8, 15750 doi:10.1038/ncomms15750 (2017). [2] Klionsky, D. J. et al. Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy. Autophagy 12, 1–222 (2016). [3] Sarkar, S., Davies, J. E., Huang, Z., Tunnacliffe, A., & Rubinsztein, D. C. (2007). Trehalose, a novel mTOR-independent autophagy enhancer, accelerates the clearance of mutant huntingtin and α-synuclein. Journal of Biological Chemistry, 282(8), 5641-5652. [4] Sardiello, M. et al. A gene network regulating lysosomal biogenesis and function. Science 325, 473–477 (2009). [5] Settembre, C. et al. TFEB controls cellular lipid metabolism through a starvation-induced autoregulatory loop. Nat. Cell Biol.15, 647–658 (2013). [6] https://medicine./news/mouse-study-shows-type-sugar-may-treat-atherosclerosis/ |
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