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1、药品注册生产现场检查概述 药品注册生产现场检查是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量生产过程等进行实地检查，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程。 新药批准前的检查，即注册生产现场检查要求申报品种全动态生产，与GMP认证检查有较多相似之处，现场检查过程中发现的问题多数也为GMP方面的问题，但药品注册生产现场检查有其自身的特点，更注重生产过程的真实性和一致性，即申报品种处方和生产工艺与国家食品药品监督管理总局药品审评中心(以下简称“药审中心”)下发告知书(以下简称“告知书”)的一致性，注重是否具备新增品种相应的人员、厂房设施、设备(包括检验仪器和设备)，注重申报批量与实际生产设备的匹配性，注重是否给原有品种带来交叉污染的风险等。 2、中药制剂生产特点 中药制剂有其自身的特点:处方药味相对较多、各药材基原复杂、有效成分复杂、有前处理和提取工序、工艺过程相对复杂(分离、纯化)、制剂过程的不确定性、质量标准相对较低、生产周期相对较长。针对中药制剂的特点，注册生产现场检查时针对生产周期较长的品种会动态生产2个批次，即生产现场检查开始时前一批已生产过半，第二批从头开始生产，保证检查过程中2批动态生产能够连贯。抽样时，抽取生产出来的前一批产品。既节约时间，又能查看到全部的生产工序。检查过的中药新药制剂品种情况比较见表1。
从表1可以看出，中药新药通过审评的大多为6类，处方中药味相对不多，中药口服固体制剂的生产过程较化学药品增加提取、分离、纯化工艺，如提取挥发油、对挥发油进行包合，部分制剂纯化精制采用水提醇沉、超滤等工艺，为去除杂质，进一步提高制剂中有效成份的含量。 3、中药制剂注册生产现场检查过程中发现的 主要问题及分析 由于进行生产现场检查的品种均为多年前申报生产的品种，经过临床试验、审评及补充资料等过程，申报时认为相对比较先进或是普遍存在的生产工艺目前看来也存在一定的缺陷，如制粒时分为制粒、干燥、整粒3个步骤，部分工艺时限较长，如喷雾干燥4h，干法制粒5h。不仅浪费了过多的人力物力，还消耗了较多时间。现在普遍使用的一步制粒机，可大大提高生产效率。但企业迫于注册申报阶段，无法修改申报工艺。部分经审评后的工艺仍存在一定的不可操作性，如工艺参数只规定下限，而未规定上限，颗粒干燥工序“干燥24 h以上”。部分企业为节约成本，申报的批量明显小于商业生产批量或是一个范围，动态生产时就需要权衡实际生产的条件，考虑批量是否在设备确认的范围内，不能一味地因为经济原因采取最小批量导致与生产设备不匹配而影响最终产品质量的问题。 现场检查时，由于企业相对重视，多数均会对申报品种事先多批次生产，故对于生产工艺相对比较熟悉，各生产工序也均能熟练操作，并针对新品种制定了相关文件，从研发到生产的转移也相对较好，基本按照企业目前的质量管理体系进行管理。但由于存在地域性差异，不同企业的意识理念和管理水平也存在差异，生产现场检查时仍然会出现各类问题。发现问题情况如下:样品批量生产过程方面的问题最多，其次为厂房与设施、设备方面和原辅料包装材料方面，最后为质量控制实验室方面和机构和人员方面。 3. 1 关键人员不符合GMP要求，岗位培训欠佳 3.1.1 企业负责人和质量负责人发生变更，现场检查时未在当地省局进行备案。 3.1.2 质量受权人分管质量部、生产技术部、设备部。 3.1.3 对于新增品种的培训考核工作不到位 ①生产和质量管理人员对药品注册法律法规培训不到位。②工艺验证前针对申报品种的培训无记录。③未对操作技能效果进行考核。④检验人员对申报品种处方中甘草的农残检验项目不熟练。 3.1.4 固体制剂车间洁净区人员洁净意识不强 ①工作人员身着洁净服由洁净区来到一般区迎接，又回到洁净区进行后续操作。②直接接触干膏粉时，手套与洁净服之间手臂裸露。③操作人员头发掩盖不严。 3. 2 厂房与设施不合理，日常维护管理不到位，有对产品产生污染的风险 3. 2. 1 厂房设施存在不合理现象 ①物流通道缓冲间缺少互锁装置，无压差计，且存在漏风现象。②称量间有前室，称量间相对于前室应为负压，但门向外开启。且称量间内设回风口，称量时吸尘罩打开，较大风量由该风口进人洁净区。③喷雾干燥间高效送风口距离侧下回风较近，洁净风的流向未经过喷雾干燥机。且该房间内的称量间无送风、排风装置。④洁净区内多处有水池，如更洁净服后手消毒间、总混间、包合间等。⑤化验室平面图中，阳性试验室与微生物限度室人流通道共用一更。⑥成品稳定性考察时贮存条件为阴凉，但企业实际无阴凉库，而将产品存放于车间内。 3. 2. 2 空气净化系统方面存在问题 ①空调初效过滤器标注更换日期与设施设备维护保养记录中该过滤器更换日期不一致。②记录臭氧发生器运行的同时，未记录当天的空调运行情况。③空调系统不能满足除湿要求，在洁净区内安装立式空调机。④空调系统再确认资料中显示未对洁净区内胶囊填充机辅机房进行监测。 3. 3 生产设备确认和验证过程不规范 3. 3. 1 设备性能确认资料中，提取罐的验证条件与实际温度控制范围不一致。 3. 3. 2 沸腾干燥制粒机进风口位于一般区，通过中效过滤器过滤进人沸腾干燥制粒机中。 3. 3. 3 挥发油提取器清洁规程只规定油水分离器的清洗，未规定蒸馏管路的清洗。 3. 3. 4 强力破碎机清洁标准操作规程未规定生产结束到清洁的间隔时限。 3. 3. 5 二维运动混合机清洁验证采用棉签擦试法取样，取样位置不明确，检测指标为外观和微生物限度，未检测有效物质残留量。 3. 4 物料管理欠缺，对于中药材或中药饮片的来源把关不严 3. 4. 1 与中药饮片供应商签订的质量保证协议中未对中药产地进行要求。 3. 4. 2 中药饮片库中炒酸枣仁有一袋标识产地为:吉林集安，与购销合同要求不一致，但人库验收、在库养护和抽验过程均未发现。 3. 4. 3 白芍发放出库经前处理，即破碎后重新人库，与原饮片，即破碎前使用同一个物料编码和放行单。 3. 4. 4 存放间存放3批肠溶明胶空心胶囊，物料台账未分批记录每批数量，只记录总量。 3. 4. 5《乙醇标准管理规程》对回收乙醇进行了规定，但未规定使用回收乙醇的标准。 3. 4. 6 处方中4味药材产地较告知书发生变更，3种辅料来源较告知书发生变更，未进行相关的研究验证工作。 3. 5 文件规定不详细，批量生产过程操作不规范，甚至出现不一致现象 3. 5. 1 相关规程不完善，对于关键参数未进行规定 ①处方中药材进行破碎处理，无相关操作规程对其进行规定，亦无收率规定。②某颗粒剂生产工艺规程中只规定乳糖、糊精比例为1: 1，实际为根据辅料并结合理论批量计算而得，工艺规程中未明确辅料乳糖、糊精具体使用量的计算方法。醇沉工序搅拌为定速搅拌，但未明确转速的具体数值。③工艺规程未对软胶囊制胶所用加热搅拌保温罐的转数进行规定，未对内容物油水比例和混合时的搅拌转数进行规定。定型生产工序有6个转笼，未对每次使用的转笼数量进行规定，亦未考虑使用不同转笼数量对定型产生的影响。④某胶囊剂工艺规程未对胶囊填充机转数进行规定。⑤某颗粒剂工艺规程未对于中药材炮制、提取、浓缩、提取物干燥、挥发油包结物的物料平衡限度进行规定。 3. 5. 2 批生产记录设置不合理，未能完全体现实际的生产操作过程 ①提取工序加水量通过水表进行控制，但实际记录时为升数，而非水表前后数值之差再经换算。②使用3个提取罐同时进行提取，每罐投人广蕾香7袋，批生产记录中未对每袋数量分别进行记录。③醇沉时有温度要求，但批生产记录未设计醇沉24 h过程中监测温度的记录表格。④提取液浓缩后根据体积计算重量，批记录中仅设计重量空格，未设计记录体积的表格。 3. 5. 3 实际生产操作未能很好地执行GMP ①中药材前处理干燥工序，工艺规程规定干燥温度为70 -80℃，实际为60 ℃;干膏粉粉碎工序，工艺规程规定筛网目数为80目，实际为100目。②醇提车间洁净区收膏室排水阀开启，使药液管路与排水管路互通。③工艺规程规定收率为90 %，工艺验证第3批产品收率为89 %，未进行相关的偏差调查。④工艺规程规定的工艺参数未依据设备性能确认结果，如胶囊填充机设备确认时转数为1 800转·min-1，而工艺验证时该工艺参数为1 600转·min-1。⑤未在设备性能确认后进行工艺验证，导致工艺参数未在设备确认的参数范围内，如该品种工艺规程中规定进风温度(180士10 ) ℃ (170一190℃)，出风温度为(80士10) ℃ (70一90℃)。而喷雾干燥机组设备性能确认中进风温度为180 -230 ℃，出风温度为80-120 ℃。⑥某颗粒剂工艺验证方案中未明确各中间体的取样计划及检测结果数据对比评价。 3. 5. 4 实际生产工艺与告知书中工艺存在差异 ①告知书的制法中，白及粉碎成细粉，而企业实际生产为“粉碎，过60目筛”(中粉)。②处方中2味药材的提取回流温度要求75一80 ℃，而实际已超过80 ℃。浓缩温度要求为60一70 ℃，实际为80一85 ℃。③告知书中要求颗粒干燥时温度为65 ℃ ,该岗位标准操作规程规定温度控制却为60一70℃,且无相关验证数据支持。④生产过程中因制粒形态不完整，便加人纯化水调节软材湿度，制粒效果仍不佳，后未按规程要求便将颗粒放人沸腾干燥制粒机中干燥。 3. 6 检验方法转移不完全，对原辅料、中间产品、成品的质量控制和计算机化系统还需进一步加强 3. 6. 1 未在申报单位化验室进行新品种含量测定方法(高效液相色谱法)的系统适用性试验。 3. 6. 2 处方中乳糖为进口辅料，进口药品注册标准为JX20040023,《中华人民共和国药典》( 2010年版二部)亦有收载，但部分检验项目低于进口药品注册标准。企业内控标准却按《中华人民共和国药典》制定。 3. 6. 3 未对生产过程中各步中间体进行稳定性考察，如挥发油、浸膏、干膏粉、颗粒等;未对配制的对照品溶液的有效期进行确认。 3. 6. 4 中间产品提取液贮存期限的考察资料中，仅以微生物限度为指标，缺少有效成份含量测定指标，且未对取样位置进行规定。 3. 6. 5 部分文件、记录内容不完整 ①申报品种的检验原始记录中，缺少对照品干燥方式的记录。②甘草检验原始记录中缺少重金属及有害元素标准溶液来源的信息。③成品检验方法验证方案中含量测定准确度验证未明确对照品溶液的浓度。④成品内控质量标准中，装量差异项较法定标准缺少“并不得有一粒超出限度一倍”的表述。⑤成品检验记录中微生物限度检查未设计记录细菌、霉菌实际培养温度的表格。 3. 6. 6 计算机化系统未完全开展 ①未制定相关文件对所有使用和管理计算机化系统人员的职责和权限进行规定。②高效液相含量测定图谱无手动积分相关的管理规程，积分不规范。③用于进行含量测定和储存高效液相图谱的计算机时间可修改。④计算机内的数据可随意删除或覆盖。 4 结论及建议 在通过GMP认证的车间内进行注册生产现场检查仍然出现上述问题，究其原因可能为企业接受注册生产现场检查次数较少，对于国家药品注册生产现场检查的要求不了解，实际生产时GMP管理意识不强。 4. 1 应对新增品种进行有针对性的培训 企业的日常生产只有在GMP的条件下进行，关键人员履行其岗位职责，才能为药品的顺利生产提供保障。其次，还应加强口服固体制剂洁净区人员的洁净意识，在生产的各工序均进行严格控制，减少人为操作给生产带来污染的风险。培训方面，应对生产线上新增品种制定切实可行、能够真正达到目的培训计划，并进行有针对性的培训，进行理论知识和实际操作能力的培训和考核，使各岗位人员能够完全熟悉新增品种的生产工艺、熟练操作新增的检验项目。 4. 2 应具备满足新增品种生产的厂房设施条件 企业应根据新增品种的要求(如生产设施、贮存设施，包括新增品种原辅料贮存设施要求等)来适当调整原有的厂房设施，且如有大规模调整的还应在生产前完成相关的验证工作。现场检查时部分品种在比较陈旧的车间内生产，虽然通过了新版GMP认证，但厂房设施仍存在不合理现象，不仅对于申报品种，对于原有品种的生产可能产生污染风险的还应避免，及时予以改造。 4. 3 应具备生产新增品种生产批量相匹配的生产设备，做好相关的确认、验证工作 首先，企业在具备相应生产设备的同时，还应关注设备的生产能力与申报批量的匹配性，确认设备的生产范围是否涵盖新增品种的生产批量，如按照申报的批量，总混时物料的重量是否在总混机的性能确认参数范围内。故建议在设备完成相关的确认工作后再进行品种的工艺验证。 其次，还应关注共用设备的清洁验证情况，根据新品种处方中所含有药材及其有效成份的性质等因素，考察新增品种对原生产线品种产生的污染和原生产线品种对新增品种产生的污染情况，以合理的方式对清洁效果和清洁后残留等进行考察并进行科学分析，对共线生产带来的风险进行充分评估，确保品种之间不会产生交叉污染。 最后，还要做好设备的维护保养工作，确保动态生产现场检查时能够正常运行。同一生产区域内相同剂型其他生产线上的类似设备也要做好日常的清洁和维护，不对共同的洁净区产生污染。 4. 4 物料应严格按照药品GMP管理 对于中药制剂，处方中中药材、中药饮片的质量直接影响制剂的质量，而不同产地的中药材、中药饮片质量差异较大，有效成份的含量变化也较大，因此要求处方中中药材、中药饮片要相对固定基原、明确产地，才能保证生产出来中药制剂的质量均一稳定。 因此注册过程中应尽量保证处方中中药材、中药饮片产地、来源不发生变更，如因客观因素确需对中药材、中药饮片产地、来源发生变更的，企业应充分评估变更对产品质量产生的影响，对于评估后确实对产品质量产生较大影响的，可参考《已上市中药研究技术指导原则》等要求进行相关的研究验证工作并进行上报。 另外，将新增品种纳人企业管理体系后还需加强对各环节物料按照药品GMP的要求进行管理，建立相关的管理制度并遵照执行，使其更具有追溯性。对新增中药材、中药饮片的供应商按相应规定进行严格审计，在保证来源合法性的同时更好地保证中药材、中药饮片的质量。 4. 5 生产过程应完全按照告知书中的工艺生产 因批准前注册生产现场检查依据的告知书中的工艺是申报单位经过试制、工艺优化、扩大批量生产、工艺验证后相对固定的生产工艺，包括工艺过程和工艺参数，且上报到国家药品审评中心并经审评核准，因此被认为是相对比较成熟、合理的生产工艺，不允许动态生产过程中再对生产工艺进行变更或调整。一旦检查时实际生产的工艺参数与告知书中所载明的工艺参数不符，即与核定的/申报的生产工艺不相符的，按《药品注册现场核查管理规定》附件1的要求即可判定为不通过。 企业除按告知书中的工艺生产外，还应根据国家药品审评中心下发的与告知书一致的检查通知书中的工艺(根据企业上报的生产工艺经发补后确定最终的生产工艺)制定详细的、可操作的工艺规程、岗位操作规程和相对应的记录，使整个生产有据可依，并能体现全部的操作过程和工艺参数。 4. 6 具备新增品种(包括原辅料)质量标准中涉及的检验仪器设备、检验条件和相关人员，做好新增品种检测相关试验 首先，新品种的增加，所涉及的原辅料的检验也随之增加，其中包括企业之前未使用过的原辅料。故应对新增加使用的中药材、中药饮片、辅料按照法规的要求进行全项检验，不具备检验能力的，部分可委托检验，并在当地省局进行备案，确保原辅料的质量符合相应质量标准的要求。 其次，还应具备成品的全项检验能力，具备检验所需的人员、标准品、在校验期内的仪器设备，尤其是中药制剂，还需特殊配备中药材鉴别、养护等专业人员。 再次，需对生产过程中各步中间产品按制定合理的内控标准进行稳定性考察，确定不影响其质量的条件下的最长保存时限，便于以后不能连续生产时物料的贮存时间有所依据。 最后，应做好新品种检验方法的转移工作，如含量测定(高效液相色谱法或气相色谱法)检查项等，原在研发实验室进行的检验还应全部转移到申报单位的化验室，考察该化验室现有的条件对于新品种检验的适用性，是否能够满足相应的要求。 另外，实验室的GMP管理也需进一步加强，目前国家食品药品监督管理总局发布了计算机化系统等2个附录，要求于2015年12月1日起开始实施，但目前多数企业的该项工作还未完全开展，有的甚至不了解计算机化系统的最新要求，实验室用于含量测定的计算机未按上述附录的要求进行管理，计算机本身存在着一定的风险和不安全因素，因此对于数据的积累和保存仍然存在一定的问题。企业应加强学习新的政策法规要求，积极按要求对计算机增加新的功能，制定相关的制度并进行严格管理，保证数据的真实、完整、便于追溯。 综上，企业应充分了解申报品种的生产工艺，按核定的/申报的工艺制定相关的文件并按其进行生产，在符合注册生产现场检查要求的同时再在生产过程中加强GMP管理，加强生产各个环节的过程控制，从而更好地保证所生产药品的质量，提高申报和审批效率。 本文转自《中国新药杂志》2017年第26卷第2期；作者：贾娜，曹轶，李乐 [责任编辑:张梦凡]
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