自从1817年,帕金森病被英国医生詹姆士·帕金森首次描述以来,人们对帕金森病的认识已历经近两个世纪,然而该疾病的治疗进展却是在近半个世纪,以左旋多巴的引入作为其里程碑式的进步和开端。尽管无论是在遗传基因、病理生理机制和神经病理等各个领域,还是在抗帕金森病药物的研发上,帕金森病的研究都取得了长足的进步,然而时至今日,帕金森病的治疗仍停留在对症阶段,还没有一种有效的治疗方式能够延缓、阻止甚至于逆转这一疾病的进展。
神经保护和修饰治疗已经到达了一个瓶颈阶段。如何突破这一瓶颈?随着各个试图达到以神经保护和修饰治疗为目的的临床试验纷纷失败,研究者们不禁反思,除了治疗靶点本身的问题,是否还存在患者群体选择的问题?后者显然不容忽视。临床医生及研究者们已经越来越重视帕金森病的临床异质性问题。帕金森病患者无论在症状的严重程度、疾病的进展速度还是对治疗的反应上都存在很大差异。试想如果将这些差异很大的患者同时纳入一个临床药物试验中,而这一靶点药物可能只对其中一小部分患者有效,那么这一小部分的有效最终会被淹没在大部分的无效中。鉴于此,我们应该看到精准医疗将会对帕金森病的治疗所产生的推动作用,关注每一例帕金森病患者的个体特点,包含他的基因学特点、生活环境特点、临床表现特点包括运动的和非运动的特点、生物学和生化检测特点、影像学特点、对治疗的反应特点以及随着病程的进展而发生的改变,乃至最终的死亡尸检病理。最终希望获得的是这些方方面面表现之间的精准关联。将所有个体的全面的资料进行聚类分析,精准地定义帕金森病的不同亚型,就有可能实施最终的精准靶向治疗。
由此可见,帕金森病是一个'渴望'进行精准医疗的疾病。那么现阶段它已经具备哪些实施精准医疗的条件?正如前文提到的,精准医疗的实施需要至少具备3个层面的条件。对于帕金森病而言,同样如此。
首先,帕金森病患病风险因素的评估已经在全面展开。帕金森病除少部分的家族性帕金森病是由致病基因突变造成的以外,绝大多数都是散发性帕金森病,我们普遍认为是遗传易患基因与环境因素相互作用的结果。目前已经明确的与帕金森病相关的基因已有10余种,其中LRRK2和GBA基因的特定的变异型有可能被定义为帕金森病亚型。目前已有相关的研究[4,5]开始关注这些亚型,希望能够发展靶向治疗。而环境因素中的特定毒物如锰的暴露,也可能会产生特定的帕金森病亚型。肠道菌群在帕金森病发病中的作用近年来也受到关注[6],不能完全排除部分帕金森病亚型是与特定的肠道细菌感染有关这种可能。
其次,帕金森病发生发展的生物学标志物正在识别和扩展当中。基因或者环境因素能够预估一定的帕金森病发病风险,但它们无法预测疾病发生的时间和疾病的进展状态,因此,也无法确定最佳的治疗时机,以及最佳靶点。而能够体现疾病进展和严重程度的生物学标志物是实现精准医疗的关键。目前,帕金森病已经有多种形式的生物学标志物,包括分子影像学、各种生物体液中的分子检测、外周组织活体组织检查等。脑脊液突触核蛋白水平的下降,血液中尿酸的升高有可能是某些帕金森病亚型的特点。但这些生物学标志物与帕金森病临床表型及病理之间确切的关联还有待于进一步研究进行探索。
再次,帕金森病针对性个体化治疗的策略正在不断探索和试验中。针对个体不同的疾病的分子驱动因素进行靶向治疗,是实现精准医疗的最终目标。尽管帕金森病目前的治疗药物和治疗剂型存在多样化,但基本只是依靠补充或替代缺失的多巴胺。所幸的是,由于人们意识到了帕金森病异质性的问题,一些治疗策略已经开始调整所针对的人群,比如针对LRRK2突变和GBA突变的人群而采用特异的治疗方式[4,5]。
另一种与个体化治疗相关的措施是脑深部电刺激(DBS),它作为有别于传统药物的特殊治疗方式,在帕金森病治疗中的地位已经得到普遍认同。DBS的可能机制是通过传递电脉冲到特定的脑部位,并阻断导致帕金森病临床症状的异常的神经信号,从而实现治疗作用。目前其有效的治疗靶点主要是丘脑底核和苍白球外侧部。那么,何时是DBS介入的最佳时机?如何确定不同个体的最佳靶点?还有哪些特异的靶点需要探索,比如桥脚核?DBS是否可能实现刺激的自主调整,达到个体化的刺激模式[6]?这些答案相信在不久的将来都会被一一揭晓。
综上所述,可以看出帕金森病的研究发展趋势已经开始走向精准医疗的模式。