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近年来，胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumors, GIST）的诊断、治疗和研究进展迅速。为了进一步推动GIST的规范化诊断和治疗，建立包括病理科、影像科、外科、肿瘤内科和消化内科等在内的多学科合作模式，有必要制定专家共识或临床实践指南作为重要参考，既往的中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2011年版）曾经发挥了积极作用。在随后的2年里，CSCO胃肠间质瘤专家委员会对于该共识，多次组织专家讨论，根据最新的文献资料进行修改补充，广泛征求意见，由此形成中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版），现予公布。 （一）GIST的定义 GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，在生物学行为和临床表现上可以从良性至恶性，免疫组化检测通常表达CD117，显示卡哈尔细胞（Cajal cell）分化，大多数病例具有c-kit或PDGFRA活化突变[1]。 按照现行的诊断标准，以往所诊断的大多数平滑肌肿瘤（包括平滑肌母细胞瘤）实为GIST ；而曾被定义为胃肠道自主神经瘤（GANT）的肿瘤在临床表现、组织学形态、免疫表型和分子病理学上均与GIST相同，应归属于GIST，已不再作为一种独立的病变类型。 （二）对标本的要求 手术和活检取得的组织标本必须及时固定。标本离体后应在30 min内送至病理科，采用足够的中性10％福尔马林液（至少3倍于送检标本的体积）完全浸泡固定[2]。对于直径≥2 cm的肿瘤组织，必须每隔1 cm予以切开，以达到充分固定。固定时间应为12~48 h，以保证后续的免疫组化和分子生物学检测的可行性和准确性。有条件的单位，宜留取新鲜组织妥善冻存，以备日后基因检测之用。 （三）GIST的病理诊断依据 1．基本诊断： （1）组织学上，依据瘤细胞的形态通常将GIST分为3大类：梭形细胞型（70%）、上皮样细胞型（20%）和梭形细胞-上皮样细胞混合型（10%）。少数病例可含有多形性细胞，常见于上皮样GIST内。间质可呈硬化性，尤见于伴有钙化的小肿瘤，偶可呈粘液样。（2）免疫组化检测CD117阳性率约94%~98%，DOG1阳性率约94%~96%[3,4,5]，其中CD117与DOG1具有高度一致性[4,5]。多数梭形细胞GIST（特别是胃GIST）表达CD34，但在上皮样GIST中的表达不一致，在小肠GIST CD34可为阴性[6]。在常规工作中，推荐联合采用上述3项标记物。另需注意的是，少数非GIST肿瘤也可表达CD117和或DOG1，如贲门平滑肌瘤、腹膜后平滑肌瘤、盆腔内平滑肌瘤病、直肠肛管恶性黑色素瘤以及子宫平滑肌肉瘤等[4,7,8,9]，应联合采用其他标记（如desmin和HMB45等）加以鉴别。此外，免疫组化检测琥珀酸脱氢酶B(SDHB）有助于有助于识别琥珀酸脱氢酶缺陷型GIST （SDH-deficient GIST）[10]。该型GIST不表达SDHB，临床上常伴有Carney三联征（GIST、副神经节瘤和肺软骨瘤）或Carney-Stratakis综合征（家族性GIST和副神经节瘤）[11]，c-kit或PDGFRA基因突变检测显示为野生型。 2．诊断思路和标准： （1）对于组织学形态上符合典型GIST，CD117和DOG1弥漫阳性的病例，可以做出GIST的诊断； （2）对于组织学形态考虑为GIST，但是CD117（+）、DOG1（-）或CD117（-）、DOG1 （+）的病例，在排除其他类型肿瘤后可做出GIST的诊断，必要时应进一步行分子病理学检测，以确定是否存在c-kit或PDGFRA基因突变。如经分子病理学检测也无c-kit或PDGFRA基因突变，建议请病理学专家讨论后做出最终诊断，且严密随访观察；（3）对于组织学形态符合典型GIST，但是CD117和DOG1均为阴性的病例，需要进行c-kit基因和或PDGFRA基因的检测，如有c-kit基因或PDGFRA基因突变，可诊断为GIST，如无c-kit基因或PDGFRA基因突变，需结合肿瘤原发部位和组织形态学特征，在排除其他类型肿瘤（如平滑肌肿瘤、神经鞘瘤和纤维瘤病等）后，方可慎重做出野生型GIST的诊断。参见图1。 3．基因检测： 应该在符合资质的实验室进行有关基因的检测，目前推荐采用聚合酶链式反应（PCR）扩增-直接测序的方法，以确保检测结果的准确性和一致性。基因突变检测十分重要，有助于一些疑难病例的诊断和鉴别诊断、预测分子靶向治疗药物的疗效和指导临床治疗。 专家委员会推荐存在以下情况时，应该进行基因学分析：（1）对疑难病例应进行c-kit或PDGFRA突变分析，以明确GIST的诊断；（2）术前拟用分子靶向治疗者；（3）所有初次诊断的复发和转移性GIST，拟行分子靶向治疗；（4）原发可切除GIST手术后，中-高度复发风险，拟行伊马替尼辅助治疗；（5）鉴别NF1型GIST、完全性或不完全性Carney's三联征、家族性GIST以及儿童GIST；（6）鉴别同时性和异时性多原发GIST[12] ；（7）继发性耐药需要重新检测。 检测基因突变的位点，至少应包括c-kit基因的第9、11、 13和17号外显子以及PDGFRA基因的第12和18号外显子。由于大多数GIST （65%~85%）的基因突变发生在c-kit基因第11号外显子或第9号外显子[13]，因此可以优先检测该两个外显子[14]。对于继发耐药的患者，宜增加检测c-kit基因的第14号外显子和第18号外显子。 4．微小GIST的概念： 对于直径≤1 cm的GIST定义为微小GIST。 5．原发完全切除GIST的危险度评估： GIST的生物学行为因病人而异，《2013年版WHO软组织肿瘤分类》将其分为良性、恶性潜能未定和恶性三种类型[1]。 对于局限性GIST危险度的评估，应该包括原发肿瘤的部位、肿瘤的大小、核分裂象以及是否发生破裂等。既往采用美国国立卫生署（NIH）的危险度分级[15]，包括肿瘤的大小和每50个高倍镜视野下的核分裂数（表1的数据依据0.65的显微镜镜头；强调必须计数核分裂象较丰富的50个高倍视野）。多项回顾性研究业已表明上述两项指标与GIST的预后明显相关，同时也发现仅仅依赖上述两项指标去预测GIST患者的预后是不充分的。因此，2008年，Joensuu等对NIH危险度分级系统进行了修订[16]，在新的危险度分级中，将原发肿瘤部位（非原发于胃的GIST较原发胃的GIST预后差）和肿瘤破裂也作为预后的基本评估指标，见表1。 《2010年版WHO消化道肿瘤分类》和《2013年版WHO软组织肿瘤分类》均采用了Miettinen等提出的6类8级标准[1,17]，并根据预后分组将GIST分为良性、恶性潜能未定和恶性三类，详见表2和表3。 需要注意的是，表1和表2、表3中的部分参数并不一致。如3a组被定义为良性，若按表1进行危险度评估，则可分别被评估为中等（胃）和高危（小肠）。根据我国目前的实际情况，专家委员会建议：对于原发完全切除GIST的危险度评估以表1为主，表2和表3作为参考。 另外，与普通型GIST不同的是，核分裂象不能评估SDH缺陷型GIST的危险度。核分裂象少的可发生肝转移，核分裂象多的却可不转移。另一特点是发生转移的间隙期较长，故需长期随访。许多发生转移的普通型GIST患者通常在1~2年内死亡，而SDH缺陷型GIST患者经TKI抑制剂治疗后常可存活5年或以上。 6．靶向治疗后的GIST： 经分子靶向药物治疗以后，GIST瘤灶可以发生坏死和／或囊性变；在部分病例中细胞密度明显降低，瘤细胞成分稀疏，间质伴有广泛胶原化，可伴有多少不等的炎症细胞浸润和组织细胞反应[18]。少数病例可发生横纹肌肉瘤样分化[19]，或去分化[20]。 （四）规范GIST病理诊断报告 病理报告应该规范化，必须全面准确地注明原发部位、肿瘤的大小、核分裂象和肿瘤破裂等情况；应附有免疫组化检测结果，分子病理学检测结果可另附。请参见附件。 （一）活检原则 估计手术能够完整切除且不会明显影响相关脏器的功能者，可以直接进行手术切除。近年的NCCN指南[13]已经明确，如果需要进行新辅助治疗，可以进行活检。须注意不适当的活检可能引起肿瘤的破溃、出血和增加肿瘤播散的危险性，应该慎重。 1．手术前活检： （1）对于大多数可完整切除的GIST，手术前不推荐进行常规活检或穿刺；（2）需要联合多脏器切除者，或手术后可能明显地影响相关脏器功能者，术前可考虑行活检以明确病理诊断，且有助于决定是否直接手术，还是先用术前药物治疗；（3）对于无法切除或估计难以获得R0切除的病变，拟采用术前药物治疗者，应先进行活检；（4）初发且疑似GIST者，术前如需明确性质（如排除淋巴瘤），由于造成腔内种植的概率甚小，推荐首选超声内镜引导下穿刺活检；（5）对于直肠和盆腔肿物，如需术前活检，推荐经直肠前壁穿刺活检。 2．空芯针穿刺活检组织检查： 在超声或CT引导下，行空芯针穿刺（CNB），与手术标本的免疫组化染色表达一致性可达90％以上，诊断准确性也达到90％以上。 3．内窥镜活组织检查： 依靠内镜下活检常难以明确病理诊断，因为只有GIST累及黏膜时才有可能取到肿瘤组织，且偶可导致肿瘤严重出血，需要慎行。在一些有经验的单位，可尝试内镜超声细针穿刺活检（EUS-FNA）。 4．术中冰冻活检： 不推荐常规进行术中冰冻活检；除非手术中怀疑GIST周围有淋巴结转移或不能排除其他恶性肿瘤。 （二）GIST的手术适应证 1．局限性GIST，原则上可直接进行手术切除；不能切除的局限性GIST，或临界可切除，但切除风险较大或可能严重影响脏器功能者，宜先行术前分子靶向药物治疗，待肿瘤缩小后再行手术。 2．位于胃的最大径线≤2 cm的无症状拟诊GIST，应根据其超声内镜表现确定风险分级；不良因素为边界不规整，溃疡，强回声和异质性。如合并不良因素，应考虑切除；如无不良因素，可定期复查超声内镜。对于位于直肠的<2> 3．对于复发或转移性GIST，分为以下几种情况，需区别对待： （1）未经分子靶向药物治疗，但估计能够完全切除且手术风险不大，可以考虑手术切除并结合药物治疗。 （2）分子靶向药物治疗有效，且肿瘤维持稳定的复发或转移性GIST，估计所有复发转移病灶均可切除的情况下，建议考虑手术切除全部病灶。 （3）局限性进展的复发转移性GIST，鉴于分子靶向药物治疗后总体控制满意，只有单个或少数病灶进展，可以考虑谨慎选择全身情况良好的患者行手术切除；在术中把进展病灶切除，并尽可能切除更多的转移灶，完成较满意的减瘤手术。 （4）在分子靶向药物治疗过程中仍然广泛性进展的复发转移性GIST，原则上不考虑手术治疗。 （5）姑息减瘤手术只限于患者能耐受手术并预计手术能改善患者生活质量的情况。 4．急诊手术适应证：在GIST引起完全性肠梗阻、消化道穿孔、保守治疗无效的消化道大出血以及肿瘤自发破裂引起腹腔大出血时，须行急诊手术。 （三）GIST的手术原则 1．手术原则 （1）手术目标是尽量争取R0切除。如果初次手术仅为R1切除，预计再次手术难度低且风险可以控制，不会造成主要功能脏器损伤的，可以考虑二次手术。在完整切除肿瘤的同时，应避免肿瘤破裂和术中播散。GIST很少发生淋巴结转移，除非有明确的淋巴结转移迹象，一般情况下不必常规清扫。 （2）肿瘤破溃出血：原因之一为较少发生的自发性出血，另外原因是手术中触摸肿瘤不当，造成破溃出血；因此术中探查要细心轻柔。 （3）术后切缘阳性：目前国内、外学者倾向于进行分子靶向药物治疗。 2．腹腔镜手术 腹腔镜手术容易引起肿瘤破裂和导致腹腔种植，故不推荐常规应用；同时，一般用于胃GIST治疗，不主张用于其它部位GIST的治疗。在有经验的医疗中心，可以根据部位和大小考虑在进行腹腔镜切除。术中必须使用'取物袋'，特别注意避免肿瘤破裂播散。 3．胃肠外GIST手术 外科手术仍为首选的治疗方式，手术治疗的彻底性与疾病预后密切相关，推荐行病灶的整块完整切除[14,15]。在部分患者中，肿瘤常与周围组织广泛粘连或播散，有时也可采用活检术或姑息性手术，以达到明确诊断或减瘤而缓解症状的目的[16]。 4．GIST内镜下治疗原则 由于多数GIST起源于固有肌层，生长方式多种多样，瘤体与周围肌层组织界限并不十分清晰，内镜下不易根治性切除，且操作并发症发生率高（主要为出血和穿孔、瘤细胞种植等），目前尚缺乏内镜下切除GIST的中长期安全性的对比研究，故不作为常规推荐。 （一）GIST术前治疗 1．术前治疗的意义 术前进行分子靶向药物治疗的意义[13,17,18]：减小肿瘤体积，降低临床分期；缩小手术范围，避免不必要的联合脏器切除，降低手术风险，同时增加根治性切除机会；对于特殊部位的肿瘤，可以保护重要脏器的结构和功能；对于瘤体巨大，术中破裂出血风险较大的患者，可以减少医源性播散的可能性。 （1）术前估计难以达到R0切除；（2）肿瘤体积巨大（>10 cm），术中易出血、破裂，可能造成医源性播散；（3）特殊部位的肿瘤（如胃食管结合部、十二指肠、低位直肠等），手术易损害重要脏器的功能；（4）虽然肿瘤可以切除，但是估计手术风险较大，术后复发率、死亡率较高；（5）估计需要进实施多脏器联合切除手术。 3．术前治疗时间、治疗剂量及手术时机选择 在分子靶向药物治疗期间，应定期（每2~3个月）评估治疗效果，推荐使用Choi标准[19]或参考RECIST （Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）1.1版标准[20]。对于术前治疗时间，一般认为给予伊马替尼术前治疗至6个月左右施行手术比较适宜[17]。过度延长术前治疗时间可能会导致继发性耐药。 术前治疗时，推荐先进行基因检测并根据检测结果确定伊马替尼的初始剂量。对于肿瘤进展的患者，应综合评估病情，尚可手术者（有可能完整切除病灶），应及时停用药物和及早手术干预；不能实施手术者，可以按照复发／转移患者采用二线治疗。 4．术前停药时间及术后治疗时间 建议术前一周起停用分子靶向药物，待患者基本情况达到要求，可考虑进行手术。术后，原则上患者胃肠道功能恢复且能耐受药物治疗时，应尽快进行后药物治疗。对于R0切除者，手术后药物维持时间可以参考辅助治疗的标准，以药物治疗前的复发风险分级来决定辅助治疗的时间；对于姑息性切除或转移、复发患者（无论是否达到R0切除），术后分子靶向药物治疗与复发／转移未手术的GIST患者相似。 （二）GIST术后辅助治疗 1．辅助治疗适应证 目前推荐具有中高危复发风险的患者作为辅助治疗的适应人群[21,22,23]。不同基因突变类型患者，辅助治疗的获益存在差异，c-kit外显子11突变与PDGFRA非D842V患者辅助治疗可以获益；同时，c-kit外显子9突变、与野生型GIST能否从辅助治疗中获益有待进一步研究；而PDGFRA D842V突变GIST患者未能从辅助治疗中获益。 2．辅助治疗剂量和时限 推荐伊马替尼辅助治疗的剂量为400 mg/d。治疗时限：对于中危患者，应至少给予伊马替尼辅助治疗1年；高危患者，辅助治疗时间至少3年[21,24]；发生了肿瘤破裂患者，可以考虑延长辅助治疗时间。 （三）转移复发／不可切除GIST的治疗 1．伊马替尼一线治疗 伊马替尼是转移复发／不可切除GIST的一线治疗药物，一般主张初始推荐剂量为400 mg/d[25]；而c-kit外显子9突变患者，有国外学者主张伊马替尼的初始治疗剂量应为800 mg/d。鉴于国内临床实践中，多数患者无法耐受伊马替尼800 mg/d治疗，因此对于c-kit外显子9突变的国人GIST患者，初始治疗可以给予伊马替尼600 mg/d。如伊马替尼治疗有效，应持续用药，直至疾病进展或出现不能耐受的毒性[26]。 伊马替尼的常见不良反应有水肿、胃肠道反应、白细胞减少、贫血、皮疹、肌肉痉挛以及腹泻等[25,27]；大多数不良反应为轻至中度，对症支持治疗即可改善或恢复正常。 2．伊马替尼标准剂量失败后的治疗选择 如果在伊马替尼治疗期间发生肿瘤进展，首先确认应患者是否严格遵从了医嘱，即在正确的剂量下坚持服药；在除外患者依从性因素后，应该按照以下原则处理。 （1）局限性进展 局限性进展表现为伊马替尼治疗期间，部分病灶出现进展，而其它病灶仍然稳定甚至部分缓解。 局限性进展的GIST，在手术可以完整切除局灶进展病灶的情况下，建议实施手术治疗，术后可继续原剂量伊马替尼或增加剂量治疗，也可选择舒尼替尼治疗；如未能获得完整切除时，后续治疗应遵从GIST广泛性进展的处理原则； GIST广泛进展时，不建议采取手术。 对于部分无法实施手术的GIST肝转移患者，动脉栓塞与射频消融治疗也可以考虑作为姑息治疗方式[28,29]；而不宜接受局部治疗的局灶性进展患者，可以增加伊马替尼剂量或者给予舒尼替尼治疗。 （2）广泛性进展 对于标准剂量的伊马替尼治疗后出现广泛进展者，建议增加伊马替尼剂量或换用舒尼替尼治疗。 伊马替尼增加剂量：考虑到耐受性问题，推荐国人GIST患者优先增量为600 mg/d。 舒尼替尼治疗：37.5 mg/d连续服用与50 mg/d （4/2）方案均可作为选择。尽管缺乏随机对照研究，但是舒尼替尼37.5 mg/d可能获得更好的疗效与更好的耐受性。舒尼替尼的常见不良反应为贫血、粒细胞减少、血小板减少、手足综合症、高血压、口腔黏膜炎及甲状腺功能减退等，经对症治疗后均可获得缓解。 3．伊马替尼与舒尼替尼治疗失败后的治疗 伊马替尼与舒尼替尼治疗均进展的GIST患者，建议参加新药临床研究，或者考虑给予之前治疗有效且耐受性好的药物进行维持治疗。瑞戈非尼（regorafenib）用于治疗伊马替尼与舒尼替尼失败的GIST，经国际多中心Ⅲ期临床研究证实具有进一步的抗瘤活性，可以改善无进展生存期[31]，因此，已经获得美国FDA的批准作为三线治疗药物。 4．c-kit/PDGFRA基因突变与分子靶向治疗疗效的相关性 一般认为c-kit/PDGFRA的突变类型可以预测伊马替尼的疗效，其中c-kit外显子11突变者的疗效最佳[25]；而PDGFRA D842V和D846V突变可能对伊马替尼和舒尼替尼治疗原发性耐药。舒尼替尼二线治疗原发c-kit外显子9突变和野生型GIST患者的生存获益优于c-kit外显子11突变患者；治疗继发性c-kit外显子13、14突变患者的疗效优于继发c-kit外显子17、18突变[30]。 5．血药浓度监测 如果有条件，建议对下列患者进行伊马替尼血药浓度检测：①伊马替尼400 mg一线治疗进展的患者；②药物不良反应较重的患者；③未遵从医嘱定期定量服药的患者。 如GIST患者的血浆伊马替尼浓度低于1100 ng/ml，临床疗效降低，疾病很快进展。 6．药物疗效的判断 （1）原发耐药与继发耐药的定义 原发耐药的定义为接受伊马替尼一线治疗6个月之内发生肿瘤进展。 继发耐药的定义为初始接受伊马替尼或舒尼替尼治疗获得肿瘤缓解或稳定后，随着治疗时间的延长再次出现肿瘤进展。 （2）改良的Choi疗效评估标准 既往多采用细胞毒药物疗效评价标准（RECIST标准），仅考虑到瘤灶体积变化因素，存在着明显的缺陷。Choi等结合长径和CT的Hu值提出新的标准（表4）[19]，有些研究表明其评效能力可能优于RECIST标准。本共识建议对于治疗早期肿瘤体积缩小不明显甚或增大者，应补充测量CT的Hu值，参照Choi标准进行评价。 （3）CT扫描和测量规范 CT扫描范围应包括整个腹、盆腔区域；层厚≤5 mm；轴位图像测量肿瘤最大径线；增强静脉期，于肿瘤最大层面采用曲线边缘描记法获得肿瘤整体CT值（Hu）；有条件的，应报告病灶的平均CT值。 （4）PET-CT的应用 PET-CT扫描是目前诊断GIST和评估分子靶向药物治疗疗效最为敏感的手段，但是机器尚不够普及，价格较昂贵。 （5）MRI的应用磁共振扩散加权成像（DW-MRI）可能成为PET-CT之外另一项可以提供功能定量指标的影像学手段，但其确切的临床意义有待进一步研究。 7．随访原则 （1）术后随访的患者 GIST手术后最常见的转移部位是腹膜和肝脏，故推荐进行腹、盆腔增强CT或MRI扫描作为常规随访项目，必要时PET-CT扫描。①中、高危患者，应该每3个月进行CT或MRI检查，持续3年，然后每6个月一次，直至5年；5年后每年随访一次。②低危患者，应每6个月进行CT或MRI检查，持续5年；③由于肺部和骨骼转移发生率相对较低，建议至少每年1次胸部X线检查，在出现相关症状情况下推荐进行ECT骨扫描。 （2）转移复发／不可切除或术前治疗患者 ①治疗前必须进行增强CT或MRI作为基线和疗效评估的依据；②开始治疗后，至少应每3个月随访，复查增强CT或MRI；如果涉及治疗决策，可以适当增加随访次数；③治疗初期（前3个月）的密切监测非常重要，必要时可进行PET-CT扫描确认肿瘤对治疗的反应；⑤必要时，应该监测血药浓度，指导临床治疗。 附件 胃肠间质瘤病理学诊断报告推荐格式 主要执笔人：沈琳 李健 秦叔逵 王坚 叶颖江 周烨 张波 吴欣 张信华 参考文献（略） （收稿日期：2014-01-15） |
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