【原】2021肿瘤新药数据卡——阿伐替尼

医药魔方 2021-04-02

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基于医药魔方NextPharma数据库、NextMed数据库及公开信息，医药魔方Med特别推出“肿瘤新药数据卡”，为大家介绍国内上市肿瘤新药的一些关键信息，供大家参考。

阿伐替尼

基本信息

阿伐替尼（Avapritinib，泰吉华）是Blueprint Medicines研发的一款强力、高特异性KIT和PDGFRA突变激酶抑制剂，主要通过与激酶的活性构象结合，抑制其活性，阻止癌细胞生长。

2018年6月，基石药业与Blueprint Medicines达成独家合作和授权，获得了包括阿泊替尼在内的多款药物在大中华区的独家开发和商业化授权。

在中国，阿伐替尼的上市申请于2020年4月29日获CDE受理，并被纳入优先审评，2021年3月30日正式获批。

上市背景

GIST是一种胃肠道间叶源性肿瘤，多见于胃和小肠，主要是由酪氨酸激酶受体（KIT）和血小板衍生生长因子受体（PDGFRα）突变所致。大约80%的GIST存在KIT突变；大约8%的GIST存在PDGFRA D842V突变。在我国，GIST预期发病率约为1-1.5/10万人口，每年约有1.4-2.1万新诊断患者。

来源：基石药业

目前，晚期GIST治疗方案主要为依次使用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），但已批准的TKI药物对携带PDGFRA外显子18 D842V突变的GIST患者疗效甚微。

此前，阿伐替尼于2020年1月9日首次获FDA批准上市，曾获得FDA授予的突破性疗法认定、快速通道资格、孤儿药资格和优先审评资格。阿伐替尼是全球首个获批治疗具有特定基因组特征GIST患者的精准疗法。

适应症

阿伐替尼在FDA和中国获批的适应症均为：治疗携带PDGFRA基因18号外显子突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可切除性或转移性胃肠间质瘤（GIST）成人患者。

GIST相关药品研发进度

专利布局

核心专利：原研公司Blueprint Medicines已针对阿伐替尼在中国申请了化合物专利、已授权（授权公告日2019-04-12，预计专利届满日2034-10-15），该专利保护了阿伐替尼具体化合物结构、在治疗胃肠道间质瘤和肥大细胞增多症药物的应用；该专利也在美国、日本、欧洲、WIPO等其他35个国家或组织申请了同族专利，并且该化合物专利还申请了分案。

外围专利：专利类型为晶型、衍生物、医药用途；其中，衍生物专利要求保护阿伐替尼的衍生物，结构与阿伐替尼区别特征为吡唑1位取代基不同；晶型专利要求保护游离碱的晶型A、C、O、甲苯磺酸盐的晶型T、酒石酸盐的晶型Tr、盐酸盐的晶型H及阿伐替尼的制备方法。

循证数据及核心临床

2020年发表在《柳叶刀·肿瘤学》上的多中心、开放标签、剂量递增/扩展性的I期研究（NAVIGATOR）结果显示，中位随访15.9个月时，阿伐替尼治疗56例携带PDGFRA D842V 突变型 GIST 患者的客观缓解率（ORR）达到88%，其中有5例（9％）完全缓解和44例（79％）部分缓解。

此外，12 个月持续缓解率为 70% ，12 个月无进展生存（PFS）率为 81%，24个月总生存（OS）率为 81%。

安全性方面，阿伐替尼总体耐受性良好。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为恶心、疲乏、腹泻、眶周水肿、贫血、食欲减退、呕吐和记忆力减退。40%的患者出现认知障碍，大多数报告的事件为1级。

2020年CSCO大会上披露了阿伐替尼在中国人群的开放标签、多中心I/II期桥接研究初步结果。截止2020年3月31日，共计50例中国患者纳入安全性评估，8例携带D842V突变的患者以及23例4L+患者的疗效可评估。

在300mg每日一次的剂量下，8例携带PDGFRAD842V突变的患者中，所有患者靶病灶均有缩小，5例部分缓解（PR），3例疾病稳定（SD），研究者评估的ORR为62.5%。阿泊替尼在至少接受过3线既往治疗的（4L+）GIST患者中也显示出一定的疗效，研究者评估的ORR为26.1%。阿泊替尼总体安全性和耐受性良好，与全球研究结果一致。

近日，《欧洲癌症杂志》发表了NAVIGATOR研究的更新数据，中位随访时间27.6个月时，56例携带PDGFRA D842V突变型GIST患者的ORR为91%。

阿伐替尼的研发道路并非一帆风顺。2020年4月，基石药业公布阿伐替尼对比瑞戈非尼三线治疗转移性GIST的前瞻性国际多中心III期研究（VOYAGER）顶线结果，中位PFS分别为4.2个月和5.6个月，未达到主要终点。