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文章来源：中华内分泌代谢杂志, 2017,33(04): 296-300 作者：贾晓蒙 庞萍 宋烨琼 金楠 臧丽 杨国庆 谷伟军 杜锦 王先令 郭清华 杨丽娟 吕朝晖 巴建明 窦京涛 母义明
最新资料显示中国已成为全球肥胖人口最多的国家[1]，越来越多证据表明肥胖可以导致多系统疾病患病风险的升高，包括肿瘤[2,3]。Bhaskaran等[4]研究表明体重指数(BMI)每增加5 kg/m2，子宫癌、胆囊癌、肾癌、宫颈癌、甲状腺癌和白血病患病风险呈线性升高。甲状腺癌是内分泌系统常见的恶性肿瘤，发病率约占全身恶性肿瘤的1%[5]。近20年来许多国家包括中国甲状腺癌的发病率逐年升高，尤以乳头状癌最为显著。以往文献报道甲状腺癌的危险因素包括放射线暴露史、碘摄入量、家族史、TSH水平以及新近发现的某些基因和慢性炎症等[3]，虽然BMI作为一个潜在危险因素也被列入其中，但其与甲状腺癌之间的关系尚存争议[6,7]。本研究通过回顾性分析本院手术治疗的甲状腺结节患者临床资料，探讨超重和肥胖与甲状腺乳头状癌患病风险的相关性。
对象和方法
一、对象 收集1994年1月至2013年12月本院连续收治并行手术治疗、病理结果明确的7 886例甲状腺结节患者临床资料。排除BMI、结节直径或血清TSH水平等资料缺失3 152例、BMI<18.5>2者219例及非乳头状癌(包括滤泡状癌、髓样癌和未分化癌)165例，最终纳入4 350例患者资料，其中良性结节2 788例(64.1%)，乳头状癌1 562例(35.9%)。
二、方法 记录患者年龄、性别、身高、体重、结节直径、血清TSH水平等资料。BMI＝体重(kg)/身高2(m2)，根据《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》将研究对象按BMI划分为正常体重(BMI 18.5～23.9 kg/m2)、超重(BMI 24.0～27.9 kg/m2)及肥胖(BMI≥28.0 kg/m2)[8]。TSH检测采用化学免疫分析仪进行，分析仪由德国西门子公司生产制造。
甲状腺切除术指证为：穿刺活检细胞学结果提示恶性；出现与结节明显相关的局部压迫症状；合并甲状腺功能亢进症，内科治疗无效者；肿物位于胸骨后或纵膈内；结节进行性生长，临床考虑有恶变倾向或合并甲状腺癌高危因素；因外观或思想顾虑过重影响正常生活而强烈要求手术者[9]。
三、统计学处理 数据分析采用SPSS 19.0软件，定量资料经正态性、方差齐性检验后以 ±s表示，偏态分布资料经对数转换后分析，组间比较采用t检验；不满足方差齐或分布类型不明确的定量资料以四分位数间距表示，秩和检验分析；分类变量用n(%)表示，构成比比较采用卡方检验。通过logistic回归模型预测甲状腺乳头状癌的危险因素，P<>
结果
一、一般特征比较 乳头状癌组中超重和肥胖者比例分别为38.0%和17.0%，良性结节组为40.1%、15.1%，两者间差异无统计学意义(P>0.05)。与良性结节组相比，乳头状癌组≤40岁患者比例更高(34.1%对19.5%，P<0.01)、血清tsh水平更高[1.9(1.2～3.0)mu>P<>P<>
二、不同性别患者一般特征比较 1 281例男性患者中，良性结节824例(64.3%)，乳头状癌457例(35.7%)。乳头状癌组和良性结节组肥胖患者比例分别为28.7%和20.4%，乳头状癌组明显增高(P<>P<>P<0.01)、血清tsh水平更高[1.7(1.3～3.3)mu>P<>P<>
3 069例女性患者中，良性结节1 964例(64.0%)，乳头状癌1 105例(36.0%)。乳头状癌组超重和肥胖患者比例分别为33.8%和12.2%，良性结节组分别为36.0%和12.8%，组间差异无统计学意义。与良性结节组相比，乳头状癌组≤40岁患者比例更高(33.6%对22.0%，P<>P<0.01)、血清tsh水平更高[2.0(1.3～3.3)mu>P<>P<>
三、不同年龄患者体重分布情况 根据年龄将患者分为≤40岁、41～65岁及65岁以上3组。与良性结节组比较，≤40岁男性乳头状癌患者中超重和肥胖者比例明显升高，分别为49.4%(P<>P<>P<>
四、65岁及以下男性甲状腺结节患者乳头状癌危险因素分析(表4)
根据单因素分析结果，以结节病理(良性结节或乳头状癌)作为因变量，以BMI、结节直径和血清TSH水平为自变量对≤40岁、41～65岁男性甲状腺结节者患乳头状癌的危险因素进行多元线性回归分析，结果显示超重(OR＝4.947)、肥胖(OR＝7.648)均可增加≤40岁男性甲状腺结节患者乳头状癌的患病风险(P<0.01)；血清tsh水平升高亦可增加乳头状癌患病风险，但差异无统计学意义(or＝1.036，p>0.05)；结节直径与乳头状癌的患病风险呈负相关性(OR＝0.491，P<>
讨论
近年来，甲状腺癌检出率随肥胖人群患病率的显著增加快速上升[10]。由于二者均呈现平行稳定增长的趋势，学者们通过比较肥胖和健康非肥胖人群甲状腺癌的特点试图阐明两者是否存在相关性。尽管一些研究显示肥胖与甲状腺癌之间没有明确相关性[11,12]，仍有相当数据表明肥胖与甲状腺癌患病风险的显著增加有关[13,14,15]。Leitzmann等[14]选取484 326名51～71岁且依从性较好的美国居民进行了为期9年的随访，发现男性超重或肥胖者患甲状腺癌的风险明显高于体重正常者；当根据不同病理类型分别进行分析时，BMI与髓样癌等其他类型甲状腺癌的相关性减弱但与乳头状癌的关联性仍然显著。另外，来自一项包括1 333例肥胖患者的意大利研究也得到了类似结果，即肥胖患者甲状腺癌的发病率明显升高[15]。然而，Kutler等[16]研究结果却显示肥胖人群甲状腺癌的患病风险与对照组无明显差异，进一步分析发现该研究未考虑性别及年龄等影响因素，仅将全部研究对象作为一个整体进行分析。本研究通过对本院手术治疗且病理结果明确的4 350例甲状腺结节临床资料进行分析，发现男性乳头状癌患者中(不分年龄段)肥胖比例明显增高，而此差异在总体人群及女性患者中并不存在，与Leitzmann等[14]研究结果一致。与Leitzmann等研究比较，本研究时间跨度大、样本量丰富，结果更具有说服力。
关于性别与甲状腺癌患病风险的关系同样存在争议。早在2000年，一项纳入了12项病例对照研究的meta分析显示当将BMI按四分位数分组时，最高组甲状腺癌的风险是最低组的1.2倍，且这一现象仅在女性人群中出现[13]。此后，Clero等[17]和Kitahara等[18]分别于2010年和2011年各自发表的研究结果再次证实了这一现象。然而，2008年一项包括141例前瞻性研究并发表在《柳叶刀》杂志的meta分析显示不论是女性还是男性BMI每增加5 kg/m2与甲状腺癌的患病风险升高显著相关[19]。与上述研究结果不同的是，本研究发现超重和肥胖仅与≤40岁男性甲状腺结节患者乳头状癌的患病风险增加有关。目前导致各研究结果不一致的确切原因并不清楚。值得注意的是，现有多项证据表明BMI与甲状腺癌的关系在不同种族中亦存在差异，如美国一项同时纳入黑种人与白种人的前瞻性研究发现肥胖对甲状腺癌患病风险的影响仅在黑种人中存在[20]。因此，推测导致性别相关的甲状腺癌患病风险不一致结果的原因可能与种族差异有关。
除性别之外，本研究还发现年龄也是体重与甲状腺癌患病风险相关性的影响因素。已有多项研究发现40岁以下人群中甲状腺癌进展更快，如Ito等[21]通过对1 235例甲状腺微小乳头状癌患者进行为期10年随访研究，发现40岁以下人群淋巴结转移、远处转移率更高，'小于40岁'可作为微小乳头状癌进展的预测因子。本研究发现体重仅与≤40岁男性乳头状癌患病风险增加有关，提示年轻患者甲状腺癌发生及进展可能受多重因素影响，然而年龄与甲状腺癌患病风险相关的机制仍需更多研究进一步明确。
细胞分子学证据或许能解释肥胖与甲状腺癌的相关性。研究发现BMI增加可使血清总甲状腺素水平降低并使三碘甲状腺原氨酸、血清TSH水平升高，同时促进脂肪组织产生瘦素，瘦素发挥神经内分泌因子的作用促进室旁核神经元分泌促甲状腺激素释放激素，从而进一步升高血清TSH水平，升高的TSH水平可增强cAMP/磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)和RAS-BRAF信号通路活性，促进肿瘤细胞的增殖[22]。此外，超重和肥胖者胰岛素抵抗风险增加，胰岛素抵抗可引起代偿性胰岛素分泌增多并激动胰岛素受体，上调肿瘤细胞增殖通路蛋白激酶B(Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)/PI3K和细胞外信号调节激酶(ERK)/RAS/丝裂原活化的蛋白激酶(MAPK)活性，从而增加甲状腺癌的患病风险[23]。
本研究的优势包括样本量充足、时间跨度大，并根据我国肥胖人口分布情况采用《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》中提出的分级标准，更符合我国体重分布特征，增强结果可靠性。然而，本研究仍然存在局限性，如仅用BMI作为超重或肥胖的评价指标尚不全面，未考虑腰臀比、体脂比、皮褶厚度及腹内脂肪等其他评定标准；BMI值均采集于首次就诊时，易受患者后期生活方式的干扰，并不能完全代表患者确诊时体重情况；此外，由于是回顾性研究，本研究结果是否具有普遍性仍有待更多前瞻性、多中心研究证实。
综上所述，超重和肥胖仅与40岁及以下男性甲状腺结节患者乳头状癌患病风险增加有关，提示我们在临床工作中应加强青年男性甲状腺结节患者中体重未达标者的认知教育、随访及监管，明确控制体重及定期筛查对其健康的重要作用。
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