糖尿病与结直肠癌患者预后相关的研究进展

作者：司怡然，邓婷，巴一   

单位：天津医科大学肿瘤医院

近年来大量研究表明，糖尿病与结直肠癌的发生密切相关，它们的共同发生背景是超重、西方式饮食及久坐不动的生活方式，而且两者的疾病发展过程相互影响。已知结直肠癌的预后是多因素综合影响的结果，那么糖尿病是否对结直肠癌的预后产生影响，到目前为止这个问题仍不清楚。本文就糖尿病与结直肠癌患者预后的相关性研究进展进行综述，以期阐明糖尿病对结直肠癌预后的可能影响及其作用机制。

1

糖尿病对结直肠癌患者预后的影响

1.死亡率

有大量的回顾性研究分析了糖尿病病史对结直肠癌患 者结局产生的影响，结果表明，与无糖尿病患者组相比， 合并糖尿病的结直肠癌患者全因死亡率明显升高。其中，Ramjeesingh 等分析了1304 例结直肠癌患者的病历资料，发现是否存在糖尿病病史与患者的死亡率存在明 显相关性（P＝0.025）。根据肿瘤原发部位的不同，Mills 等对结肠癌和直肠癌分开研究，搜集患者预后资料后进 行 Meta 分析的结果提示，不论结肠癌或直肠癌，合并糖尿病患者组的长期全因死亡率较无糖尿病组均明显升高。 另外，Mik 等在一项包括 1744 例结直肠癌术后患者的临床研究中提到，结直肠癌合并糖尿病组患者在术后 30d 内的死亡率较无糖尿病组明显升高。Fransgaard 等近期在一项包含29 353 例患者的临床研究中也发现，结直肠癌合并糖尿病组患者的术后短期死亡率较无糖尿病组明显升 高。以上研究表明，存在糖尿病病史可显著提高结直肠癌患者的长期或短期死亡率，对结直肠癌预后产生消极影响。然而，目前还有一些研究显示，是否存在糖尿病病史与结直肠癌患者的死亡率无明显相关性。例如Hong 等根据血糖浓度进行分组，研究结果表明结直肠癌患者的高血糖状态与其短期死亡率无关（P＝0.643）。

 

2.总生存期

一些研究表明，合并糖尿病的结直肠癌患者与无糖尿病病史的结直肠癌患者相比，总生存期明显缩短。而针对不同原发肿瘤部位，糖尿病对患者总生存期产生的影响亦有差异。糖尿病可明显降低结肠癌患者的总生存期， 而对直肠癌无显著影响。Jeon 等研究发现，糖尿病影响结直肠癌患者预后总生存期的情况，尤其在近端结 肠癌中更明显，但在远端结肠癌中未见明显相关性。这些 与肿瘤部位相关的研究表明，糖尿病不仅通过二者间共同 的危险因素影响结直肠癌患者的预后，同时由于不同部位 肿瘤的生物学行为和治疗敏感性存在差异，糖尿病对二者预后产生的影响也有区别。

另一些研究随访发现，结直肠癌合并糖尿病组与单纯结直肠癌组的中位生存时间分别为9.6 年和10.6 年，总生 存期无明显差异（P＜0.001）。例如，Cui 等根 据血糖状态将结直肠癌合并糖尿病患者细化为空腹血糖受 损（IFG）组、糖耐量异常（IGT） 组 及 糖 尿 病（DM）组，结果显示，3 组患者的总生存期与血糖正常组之间无明显差异。这类较为早期的结直肠癌患者在术后存活十年已经可以被认为是临床治愈，而糖尿病对生存期的影响需要在更长的时间才产生效应，因此推测上述研究未发现糖尿病与结直肠癌预后的相关性可能与此原因有关。

 

3.肿瘤特异性生存期

肿瘤特异性生存期是从随机化开始至排除年龄、并发 症（尤其是心血管疾病）、分期和不同治疗策略等各类因 素的影响后，由肿瘤本身引起死亡的时间。尽管针对结直肠癌患者肿瘤特异性生存期的研究逐渐增多，但是由于结直肠癌患者的死亡原因是一个复杂的综合性问题，因此对患者死亡原因的信息查询结果可能存在不准确性和不完整性。研究发现，糖尿病是影响结直肠癌患者肿瘤特异性生存期的独立危险因素，但是不同肿瘤发生部位的研究结果存在差异。例如有研究显示，糖尿病影响肿瘤特异性生存期的情况仅在直肠癌中可见，而在结肠癌中影响不明显；另一项关于结肠癌的研究则显示，合并糖尿病的结肠癌患者的肿瘤特异性生存期明显缩短；此外，近段结肠癌合并糖尿病的患者与远端结肠癌合并糖尿病组相比，肿瘤特异性生存期更低。以上因部位不同而产生的差异性结果，可能是由于糖尿病对生存期的影响在不同部位结直肠癌中所占权重是不一样的。

另有研究认为，不论结直肠癌患者是否合并糖尿病， 死亡风险的增高均可能归因于其他原因，尤其是心血管疾病。在上述所提及的一些研究中，研究者并未考虑到引 起结直肠癌患者死亡的包括心血管疾病在内的其他危险因素。亦有研究显示，不论是否合并糖尿病病史，结直 肠癌合并糖尿病组与单纯结直肠癌组相比，肿瘤特异性生存期均无明显差异。因此，应对结直肠癌患者死亡原 因进行综合分析，研究时不能忽略引起死亡的其他危险因素，从而得出关于糖尿病是否影响结直肠癌预后的更准确的结论。

4.无复发生存率

早期两项关于糖尿病影响结直肠癌复发率的研究显示，糖尿病合并结直肠癌患者组与单纯结直肠癌患者组的 5 年无复发生存率分别为 56% vs 64% 和 34.2% vs 55.1%； 而且随访中发现，合并糖尿病患者组肿瘤复发后的死亡率更高。近年来，一项关于结直肠癌患者临床病理特征的研究也证实，结直肠癌合并糖尿病患者的无复发生存率较单纯结直肠癌患者组明显降低。另有一项研究显示，糖尿病合并结直肠癌患者组的肿瘤复发率较单纯结直肠癌组明显升高。

关于高复发率的一种可能是，糖尿病合并结直肠癌患者体内的高血糖环境会促进肿瘤细胞生长和转移，同时也 可能与糖尿病影响肿瘤相关治疗有关。尽管如此，仍有部分研究提出与上述结论不同的看法。一些研究发现，是否合并糖尿病与结直肠癌患者的无复发生存率无显著相关性（P＞0.05）。值得注意的是，目前关于结直肠癌患者预后和肿瘤复发的相关研究还不多，而且糖尿病分别影响结肠癌与直肠癌患者无复发生存率的研究较少，因此需要进一步探讨。

现有的研究证据表明，糖尿病与结直肠癌预后可能存在一定相关性，而且因肿瘤部位的不同，总生存期和肿瘤 特异性生存期这2个预后指标的结果也存在差异。然而，由于研究的局限性和相关因素的复杂性，糖尿病与结直肠癌预后的相关性仍有待进一步明确。

2

 糖尿病影响结直肠癌患者预后的可能机制

1. 高血糖、高胰岛素血症及胰岛素样生长因子

正常生理情况下，大多数细胞通过糖有氧氧化来获得能量；但肿瘤细胞与正常细胞的糖代谢不同，主要表现为 有氧糖酵解，且葡萄糖是其唯一的能量来源。肿瘤细胞对 葡萄糖的高亲和力，使糖尿病患者体内的高血糖状态为肿 瘤细胞增殖及疾病进展提供了丰富的营养来源，从而促使 了结直肠癌合并糖尿病患者的病情恶化。一些关于糖代谢 异常与结直肠癌发生和发展的研究表明，高血糖是促进肿 瘤恶化的因素之一，高血糖状态可明显增加结直肠癌合并 糖尿病患者的疾病进展风险及死亡率。

其次，高胰岛素血症及胰岛素抵抗是2型糖尿病患者 主要的病理生理改变。患者因胰岛素抵抗造成高胰岛素血 症，这种状态直接刺激肿瘤细胞的生长和繁殖，并提高肿 瘤细胞的迁移能力，使疾病快速进展。有学者探究发现 胰岛素在体内可能的作用途径有如下 2 个方面：（1）2 型 糖尿病患者体内过高的胰岛素水平直接或通过某些激肽激 活磷脂酶Ａ释放，促进花生四烯酸进入级联代谢途径，产 生甘烷类物质如环氧化酶 2（COX2）和 前列腺素 E2（PGE2），从而促进肿瘤生长；（2）高胰岛素血症可直接刺激胰岛素样生长因子 1（IGF-1） 水平升高，通过IGF-1 及其受体的作用，促进肿瘤细胞分裂和增殖，减少细胞凋亡，并且 IGF-1 是结直肠癌预后的独立危险因子。

 

2. 糖尿病患者合并其他疾病

与单纯结直肠癌患者相比，合并糖尿病患者有更高风 险合并其他脏器疾病，例如心血管疾病、高血压和脑血管 疾病 。此外，无糖尿病病史的结直肠癌患者组与合 并糖尿病的结直肠癌患者组相比，死于心脑血管疾病的比 例分别为 12% 和 18%。除了心血管合并症，与单纯结直 肠癌患者组相比，结直肠癌合并糖尿病患者在诊断前可能 还存在其他类型的恶性肿瘤或肺部疾病。尽管以上这些 合并症可能缩短了结直肠癌合并糖尿病患者的总生存期， 但是部分研究中发现的肿瘤特异性生存期缩短  却不能得到合理解释。

 

3. 糖尿病患者存在自身并发症

3.1 免疫系统异常

正常人体的抗肿瘤免疫包括细胞免疫、体液免疫和细 胞因子免疫三大类。糖尿病患者常存在多种免疫调节功能 的紊乱。首先，在细胞介导的抗肿瘤免疫中，T 淋巴细胞作用极为重要。Dworacki 等研究发现，糖尿病患者体内 CD4T 细胞比例和 CD4 /CD8比值明显降低，这种失衡将导致机体的免疫功能下降，肿瘤细胞就可能逃脱 机体的免疫监视而存活，进而导致恶性肿瘤的发生和发 展。其次，在细胞因子介导的抗肿瘤免疫中，作为机体免 疫防御系统第一道防线的自然杀伤细胞（NK）发挥着重要作用。Piatkiewicz 等研究发现，2 型糖尿病合并结直肠癌患者的外周血样本中 NK 细胞数目明显增多，但细胞活性显著下降，导致 NK 细胞本身的细胞毒性作用降低，从而使患者免疫功能下降。因此，糖尿病患者自身免疫系统的异常使机体在抗肿瘤过程中存在缺陷。

 

3. 2 微血管病变

微血管病变是糖尿病的特异性并发症，主要病变可能 有细胞内信号转导过程异常和细胞外信号分子调节异常， 进而产生一系列细胞因子和生长因子。其中，血管内皮生 长因子（VEGF）家族是唯一特异性作用于血管内皮细胞的生长因子，其水平升高在肿瘤的生长和转移过程中具有重要意义。糖尿病患者的高胰岛素血症状态及 IGF-1 增高均能明显促进 VEGF 的分泌，刺激肿瘤细胞血管生成，从而促进肿瘤的发生和发展。研究发现，糖尿病视网膜病变患者中 VEGF 明显高表达。另有研究显示，合并糖尿病的结直肠癌患者发 生淋巴结或其他器官的转移率明显高于单纯结直肠癌患者（60.58% vs  44.23%），而且前者发生转移的危险度是单纯结直肠癌患者组的 1.94 倍。由此可见，糖尿病患者的微血管病变可以促进肿瘤细胞的血管生成，从而加速肿瘤的侵袭和转移。

4.糖尿病的治疗

目前，降糖治疗有赖于外用胰岛素及药物控制。研究显示，长期使用外源性胰岛素控制血糖的2型糖尿病患者体内血液中胰岛素水平会明显增高。高胰岛素血症会促 进 IGF-1 水平进一步升高，而 IGF-1又可诱导 VEGF 表达，进而刺激肿瘤细胞血管生成，促进肿瘤细胞增殖。部分研究发现，使用胰岛素控制血糖的结直肠癌患者的淋巴结转移率、术后病理分期中Ⅲ＋Ⅳ期的比例以及 Ki-67 阳性率均明显高于非胰岛素组。由此可见，使用外源性胰岛素治疗2型糖尿病对结直肠癌患者的预后可能产生负面影响。

最新研究还发现，二甲双胍作为治疗 2 型糖尿病的一 线用药，除发挥降糖作用外，对结直肠癌患者的生存及预后也有影响。Fransgaard 等经过长期随访发现，结直肠癌合并糖尿病的患者在术后口服二甲双胍与其他降糖方案相比，总死亡率降低了 15%。另一项 Meta 分析表明，口服二甲双胍与结直肠癌的总生存获益相关，而且高剂量二甲双胍组较低剂量组的肿瘤特异性死亡率明显减低。另有学者发现，二甲双胍可以增加化疗药物的疗效，从而发挥抗结直肠癌的作用，这可能为结直肠癌治疗提供了新的研究方向。关于二甲双胍影响结直肠癌预后的具体作用 机制，目前仍不清楚。部分学者认为，二甲双胍活化腺苷 酸激酶，阻滞下游哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）/ 核糖体 S6 激酶 1（S6K1）通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖；这可能是影响结直肠癌预后的重要分子机制之一。因此， 与外源性胰岛素不同，应用二甲双胍可能会改善结直肠癌合并糖尿病患者的生存及预后。

 

5.糖尿病对结直肠癌治疗的影响

结直肠癌合并糖尿病患者是否接受辅助化疗取决于权 衡治疗提高生存与带来不良反应之间的利弊。一些研究表 明，尽管结直肠癌合并糖尿病患者接受化疗的比例在近年来不断增长，但与无糖尿病的结直肠癌患者相比，前者愿意接受辅助化疗的人数仍然较少。特别是一些高龄患者，他们常常会担心化疗的不良反应难以耐受，影响晚年生活质量，因而不接受结直肠癌化疗。另一方面，结直肠癌合并糖尿病患者对化疗及放疗的敏感性降低，导致局部肿瘤进展及治疗效果不佳。因此，糖尿病患者个体情况对结直肠癌治疗的影响不容忽视。

3

 总 结

对于糖尿病是否影响结直肠癌预后，目前现有的研究 结果尚不明确。虽已有研究提出糖尿病与结直肠癌患者的 死亡率、总生存期和肿瘤特异性生存期等预后指标相关联， 但多数研究并未充分考虑到影响该关联性的其他方面。例 如，在探讨肿瘤特异性生存期时，应明确排除其他可能引 起死亡的因素；而且糖尿病对不同部位结直肠癌的影响结 果仍不明确；糖尿病对结直肠癌患者短期及长期的预后影 响是否有差别，也有待进一步探讨。最新研究认为，二甲 双胍对结直肠癌患者的生存有利，说明糖尿病的治疗也影 响着结直肠癌的预后。另外，还有研究发现，以 5- 氟尿嘧啶为基础的化疗也可诱使结直肠癌患者继发糖尿病。总 之，糖尿病与结直肠癌患者预后之间的关联影响因素众多， 需要进行深入的研究，探寻权重较大的影响因素，从而指 导结直肠癌的预防和治疗。

节选自：TUMOR Vol. 37, April  2017

肿瘤医学论坛综合整理

扫描下方二维码，进入肺癌患者交流群

让呼吸不再疼痛

合作咨询：

[e-mail]

18232595957   徐女士