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专题笔谈│再谈脓毒性休克液体复苏 高恒妙 中国实用儿科杂志 2017 Vol.32（6）：425-430 摘要 液体复苏依然被推荐为脓毒性休克的一线复苏治疗。但目前该疗法被接受的原因，部分是由于其应用历史较长，且其在其他类型休克复苏中的应用为人熟知；部分则在于对脓毒性休克病理生理学改变的不全面、不正确的认识。近来，静脉液体复苏的安全性受到质疑，部分观察性研究和前瞻性研究均提示更少量的液体复苏有可能改善预后。对支持继续将液体复苏作为脓毒性休克复苏措施的证据目前依然存有争议，没有前瞻性研究证据显示液体复苏作为单一治疗措施会带来益处。该文对液体复苏作为脓毒性休克治疗措施的病理生理学基本原理进行了回顾，并基于目前临床证据讨论几个重要问题。 关键词 脓毒性休克；液体复苏；儿童 中图分类号：Ｒ72 文献标志码：A 电子信箱：hm.gao@163.com 近40年来，对脓毒性休克的治疗没有突破性进展。目前推荐的治疗措施（包括抗生素治疗、控制感染源、液体复苏和血管活性药物的使用），自20世纪70年代以来并无实质性变化，而脓毒性休克的病死率也依然较高。 液体复苏治疗休克始于1830年的欧洲霍乱大流行，迄今仍是脓毒性休克最主要的推荐治疗措施，且在给予抗生素之前就要开始液体复苏。在开始使用这一疗法的最初阶段，其目标是恢复霍乱导致的循环血容量丢失。在现代临床实践中，液体复苏的目标除了纠正绝对或相对循环血容量不足外，还包括增加心输出量、恢复器官灌注压、改善组织灌注和氧运输。近来，静脉液体复苏的安全性受到质疑，部分观察性研究和前瞻性研究提示更少量的液体复苏有可能改善预后。支持继续将液体复苏作为脓毒性休克复苏措施的证据依然存有争议。 目前，对液体复苏的定义并不统一，不同研究采用的标准往往不同。但液体输入不一定就是液体复苏，液体替代也不一定是容量替代。为使问题简单化，本文采用国际脓毒症和脓毒性休克治疗指南的定义：即液体复苏是指静脉输入液体以纠正脓毒症导致的组织低灌注［1］。 1 液体复苏的理论基础——脓毒性休克的病理生理学特征 脓毒性休克最重要的病理生理特征之一是组织低灌注导致组织缺氧。液体复苏的理论基础就是通过液体复苏，可以恢复脓毒性休克患者的有效循环血容量，增加心输出量，改善组织灌注和组织缺氧，从而阻断细胞功能障碍的恶化。从生理学的角度看，这一过程可分为几个步骤：首先，复苏的液体进入静脉系统，使静脉血容量增加；随后，增加的静脉血容量会使静脉回心血量增加，静脉回心血量的增加则导致心脏每搏输出量增加，最终导致心输出量增加；心输出量的增加则使组织灌注改善，从而缓解组织缺氧，改善组织代谢和器官功能。 液体复苏时，静脉系统血容量的增加使中心静脉压逐渐增高，静脉回心血量也随之增加，随着回心血量增加，右心房压力也会增高。右心房压力和静脉回心血量之间的关系可用Guyton 静脉回流曲线表示（图1）。液体复苏后，静脉回心血量的增加（表现为右心房压力的增高）可通过Frank-Starling效应增加心输出量（图1）。由于心输出量必然等于静脉回心血量， 因此， 心脏的前负荷即右心房压力在心脏对液体复苏的反应中起到了扳机的作用。右心房压力增高在增加心输出量的同时， 会阻碍静脉血回流。右心房压力、 静脉回心血量和心输出量之间的关系可用 Guyton 静脉回流曲线和Frank-Starling曲线组合在一起来表示（图1）。从图1中可以看出，当进行液体复苏后，随着液体复苏量的增加，静脉回心血量和右心房压力也会增加。对于心功能正常的患者，这一增加正处在Frank-Starling曲线的上升斜率较高的部分，因而心输出量会有明显增加。但如果心功能降低，则这一增加处于Frank-Starling曲线接近水平的部分，此时，右心房压力增高引起的心输出量增加有限。因此，在脓毒性休克液体复苏时，必须关注心脏功能，并根据心脏功能适当调整液体复苏的剂量和速度。 同时，微循环障碍和周围血管阻力的改变也对有效循环血量有明显的影响，在进行液体复苏的同时，有必要根据患儿血流动力学特征选择合适的血管活性药物和正性肌力药物，并以适当剂量调整周围血管阻力，改善微循环。 总之，虽然液体复苏是脓毒性休克抢救治疗中的关键措施，但心脏功能、外周血管阻力和微循环情况对其有明显影响。因此，在液体复苏过程中必须对这些问题加以考虑，应用得当，将起到相辅相成的作用，反之，则会影响液体复苏的效果，甚至带来严重的负面影响。 2 液体复苏的目标 目前，不论国际还是国内的指南或专家共识，均推荐将患儿生理状态和生命体征作为调节液体复苏的指标［1-4］，包括肢端发凉、毛细血管再充盈时间（capillary refill time，CRT）延长、脉搏减弱及意识障碍的改善等。尽管2016版国际指南［1］不包括儿童脓毒性休克的内容，但其关于成人的液体复苏仍沿用了这一目标体系。对于脓毒性休克的儿童，主要的具体目标包括：在第1个6 h内达到CRT≤ 2 s，血压正常（同等年龄标准），脉搏正常且外周和中央搏动无差异，肢端温暖，尿量1 mL/（kg·h），意识状态正常。但实际上这些生命体征预测疾病严重程度和对治疗反应的作用有限。一项有关成人液体复苏的系统综述提示，液体复苏后心率下降2次/min，但在儿童，体格检查的困难、心血管系统对脓毒症及液体复苏的反应使这一问题更加复杂［6］。而且，成人有明确的血压标准，儿童脓毒性休克的表现与成人有明显差异，血压并不是判断儿童休克的指标，这使得以血压作为治疗目标之一的基础存在很大的疑问。在成人脓毒性休克，血乳酸降低作为治疗目标的有效性已被验证。但在儿童，不论作为脓毒性休克的筛查指标，还是作为对治疗效果的监测指标，对血乳酸的有效性尚缺乏研究［3，7］。液体复苏所带来的危害，如肝肿大、肺水肿、脑水肿等究竟出现于液体过量的哪个阶段尚不清楚，如果这些只出现于液量过多的晚期阶段，则会导致过度复苏，并可能给患儿带来危害，那么以这些指标作为停止液体复苏的标准可能并不合适。 3 液体复苏时液体种类的选择 液体复苏使用的溶液分为晶体液和胶体液。晶体液根据其氯离子含量和主要缓冲剂（乳酸盐、醋酸盐、葡萄糖酸盐）分为生理盐水、复合乳酸钠溶液（如林格液、哈特曼液）和平衡盐溶液。胶体液主要有白蛋白和人工合成的胶体液。但胶体液不如晶体液获取方便，价格更高，而且人工合成的胶体液需在体内代谢后才能排出。已有的证据显示，不论在成人还是儿童，生理盐水和白蛋白的液体复苏效果相当［8-9］。人工合成的胶体液液体复苏的效果也与此类似，但会增加急性肾损伤的发生率［10］，因此已不再推荐使用。 液体复苏对脓毒性休克的治疗作用是通过增加有效循环血容量，提高静脉回心血量和心输出量实现的。但用晶体液进行液体复苏的效果会因晶体液渗出到血管外受到影响，往往只能短暂的改善血压及组织灌注。对成人健康志愿者的研究显示，输入2 L晶体液后即刻可使血容量增加25% ～ 30%，4 h后则为10% ～ 15%［11］。脓毒性休克时，由于毛细血管通透性增加，晶体液的扩容作用明显减弱，持续时间也明显缩短。脓毒症的动物实验研究显示，20 min后用于液体复苏的生理盐水仅0.6%保留在血管内［12］。对脓毒性休克患者使用晶体液进行液体复苏的研究结果与动物实验结果类似［13］。一般认为，相比于晶体液，胶体液具有更好的容量保留作用，大约相当于晶体液的3倍，也就是说，如果要达到相同的血流动力学目标，所需胶体液的容量相当于晶体液的1/3。但有临床研究显示，使用胶体液进行液体复苏，所需的液量和晶体液相当［14］。间接说明由于毛细血管通透性增加，不论晶体液和胶体液，都会有相当一部分用于液体复苏的液体渗漏到毛细血管外，这也是二者复苏效果无明显区别的主要原因之一。因此，复苏时仍然首选晶体液。 在考虑晶体液的种类时， 需要注意的是， 生理盐水中氯离子含量偏高， 大量输入会导致高氯性代谢性酸中毒［15］， 导致内皮的多糖-蛋白质复合物遭受破坏， 增加毛细血管通透性， 引起肺部、 肾脏和心脏水肿及功能障碍［16］； 成人的研究显示， 高氯血症是 ICU患者死亡的独立危险因素［17］。尽管近来有高渗盐水用于液体复苏的报告， 认为其效果与生理盐水相似或更好， 但同样存在导致高氯血症的风险。这促使人们对生理盐水和其他晶体液作为复苏液体时的复苏效果进行了研究。有观察性研究显示， 使用高于生理需要的含氯离子液体作为复苏液体较使用平衡液作为复苏液体者预后更差［18］， 但初期的对照研究显示， 二者预后无明显差异［19］。目前， 尚缺乏有关儿童患者的相关研究， 也没有针对儿童脓毒性休克的推荐意见， 但成人的国际专家共识推荐优先选择平衡液［20］。 4 液体复苏的液量 目前尚缺乏对脓毒性休克患者液体复苏量相关的对照研究。成人大样本观察性研究显示，平均复苏液量为3.2 L时生存率最高，这相当于45 mL/kg。美国儿童脓毒性休克指南的建议为40～60 mL/kg，最高可达200 mL/kg［3］。不论国内还是国际的儿科脓毒症和脓毒性休克指南或共识，包括最近国际复苏联合委员会的指南［21］，均推荐初始复苏时每次20 mL/kg，并强调应对患儿反复评估，根据患儿对液体复苏的反应调整复苏液体的输入速度和剂量。根据生理学原理，这一推荐意见是合理的，这在前述关于脓毒性休克的病理生理学中已有描述。但不论在儿童还是成人，对液体复苏的反应包括哪些内容均没有统一的意见，也没有任何一个单一指标能够准确判断患者对液体复苏的反应。在成人，被动抬腿试验可测试患者对液体复苏的反应，具有较好的敏感性和特异性。当被动抬腿时，下肢的血液因重力作用回流增加，在存在血容量不足的情况下，增加的回流血液使心室充盈增加从而增加心输出量，患者出现心率下降等循环功能好转的迹象。但在儿童，由于体型较小，下肢的血容量有限，其敏感性和特异性受到很大影响。中心静脉压同样受多种因素的影响，特别是机械通气和心脏功能。因此，判断患者对液体复苏的反应和患者的容量状态时，必须对患者生命体征及中心静脉压、心脏超声测定下腔静脉宽度和变异率等监测结果和变化情况进行综合分析，才能得出较为可靠的判断。 液体复苏的液量最早是基于几项观察性研究的结果。近十余年来，液体复苏更是被作为脓毒性休克早期目标导向性治疗（early goal directed therapy，EGDT）的重要组成部分。但随着积极液体复苏的广泛应用，过度液体复苏所带来的危害受到越来越多的重视，研究显示［22-23］，不论成人还是儿童，大量液体复苏和液体正平衡过多均与肾功能恶化、急性呼吸窘迫综合征、住院时间和住ICU时间延长及病死率增加有关。在非洲进行的FEAST研究［24］更是激起了对大量液体复苏有效性及安全性的质疑。这是迄今为止惟一的一项随机对照研究。该研究在非洲进行，纳入的病例为伴有灌注不良的严重感染儿童。结果显示，与接受维持输液相比，接受液体复苏的患儿48 h病死率更高（液体复苏组10.5%，维持输液组7.3%），并且87%的死亡发生在随机分组后24 h内。诚然，在解释这一研究结果时要考虑诸多影响因素，如入选病例中仅2%符合世界卫生组织关于休克的定义，绝大多数患儿仅有不同程度低灌注表现；57%的病例患有疟疾；32%的病例血红蛋白＜50 g/L；51%的病例有明显酸中毒，碱缺失＞8 mmol/L；部分病例纳入研究前即存在液体复苏可能会使其病情加重的情况（比如呼吸或神经系统疾病）；研究场所缺乏机械通气、利尿剂及正性肌力药物等资源。但作者至少能确定，在接受研究的人群中，没有一个亚组的人群因液体复苏而获益。对FEAST研究进行的亚组分析则表明，在排除了疟疾、贫血、酸中毒等因素后，液体复苏依然是病死率增加的独立危险因素［25-26］。有关脓毒性休克儿童液体复苏病死率的系统综述和荟萃分析也显示了与FEAST研究相似的结果［27］，或至少是没有明确证据显示出液体复苏的益处［28］。 综上所述，所有复苏液体均可导致器官水肿和功能障碍，复苏的液量平衡可能比液体种类更加重要。但目前尚不清楚的是，对每个具体病例适宜的复苏液量究竟是多少，以及如何确定适宜的复苏液体量。因此，推荐对需要液体复苏量超过40 mL/kg的脓毒性休克患儿，要特别注意液体正平衡所带来的危害。 5 血管活性药物和心脏功能对液体复苏的影响 缩血管药物可增加静脉回心血量这一作用长期被忽视。在入住ICU的脓毒性休克患者，暂停或降低去甲肾上腺素的剂量常导致体循环静脉充盈压和心输出量的降低，这与既往观察到的缩血管药物可增加脓毒性休克患者的心脏前负荷和心输出量的结果一致。最近的研究表明，加用左西孟坦来增加心输出量并不能改善脓毒性休克的相关临床预后指标。对血管加压素和去甲肾上腺素的对照研究也得出了相似的结果［29］，提示脓毒性休克时有许多方法可以调节血流动力学指标。这些研究提示，除液体复苏外，许多其他方法如血管收缩药物治疗等可用于调节血流动力学指标，但其实际作用尚不得而知。 儿童脓毒性休克常有心脏功能障碍，但其发病率、具体表现及与预后的关系尚不明确。Raj等［30］采用经胸心脏超声前瞻性研究了30例脓毒症休克患儿左心室功能。16例（53%）有左心室功能障碍， 其中11例（37%）为左室收缩功能障碍，10例（33%）有左室舒张功能障碍， 5例（17%）同时存在左室收缩和舒张功能障碍。其中2例死亡。分析显示心室收缩和（或）舒张功能障碍与肌钙蛋白Ⅰ水平和急性肾损伤明显相关，但与机械通气时间无明显相关；左心功能障碍组和正常组之间住院时间和住ICU时间无明显差异。Ranjit等［31］回顾性分析入住ICU后6 h内行心脏超声检查的37例脓毒性休克儿童，其中22例液体复苏液量超过60 mL/kg、使用多巴胺或多巴酚丁胺后休克仍未纠正。22例中12例为暖休克，10例为冷休克，6例冷休克伴有脉压差增大。床旁心脏超声检查显示22例中12例血容量不足，10例存在左室和（或）右室功能障碍。根据超声结果调整治疗后17例休克缓解，16例存活出院。最近的研究则提示，左心室收缩障碍与疾病严重程度、需要使用血管活性药物相关，右心室收缩障碍则与冷休克相关［32］。提示仅根据临床体征很难准确判断血容量是否已经补足及心室功能状态，心脏超声检查可为临床治疗提供指导。 尽管尚缺乏对脓毒性休克治疗有效性和安全性的高质量证据，但液体复苏依然是脓毒性休克复苏治疗的一线选择。这似乎主要是基于历史认识和对脓毒性休克病理生理的不完全理解。目前情况下，对脓毒性休克的液体复苏治疗需在严密监测患者对液体复苏的反应，包括生命体征和中心静脉压、心输出量等监测指标的变化，反复评估治疗效果的基础上，根据病情不断调整液体复苏的速度和剂量，以求达到最佳的治疗效果，同时尽量减少大量液体复苏带来的危害。今后很长一段时间内，对液体复苏的有效性、安全性及具体实施方法的研究仍应是临床研究的重点，这些方面的研究结果对改变液体复苏的策略，提高治疗效果，降低病死率至关重要。 参考文献 (略) （2017-05-10收稿） 订阅本刊杂志，请点击下方↓↓↓↓ |
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