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When all the salt is taken from the sea …… 急诊医学资讯 从未发过如此长而纠结的文章 ----自从推文以来 这样的结果我该信谁呢？Meta分析亦是如此，还有什么是不可以有两种结果的呢？这样的结果如何指导临床呢？我们可以看到meta写的最多的一句是研究的异质性大！的确，即便是2014-2015年间ProCESS，ARISE，PROMISE三项高质量RCT，也遭来很多质疑，总之，人们总是能找到说服自己和他人的理由。但是这三项RCT对于今后指南的更新却有着深远的影响！
Without EGDT, how can I go on? 我们可以静下心来想想静静吗？ 可以，我们可以回归病理生理！ The idea in this paper was mainly inspired by A rational approach to fluid therapy in sepsis written by Marik and Bellomo published in a recent issue of British Journal of Anaesthesa.本文主要思想出自上述文章。 By jansoean 世界变得太快，生命周期显得如此短暂。从辉煌到遭受怀疑，十五年后，EGDT被发现并没有那么神圣，它不能改善脓毒症患者的预后。但是，如果没有EGDT，我该如何把握好度？如果用装逼体来回答这一问题，那么我想用when less is more，do not forget the Frank-Starling law再合适不过… 阅读下文前，您需要知道以下定义 1.液体复苏（fluid resuscitation）：通过补充液体以迅速处理引起组织灌注障碍的致命情况。 2.液体复苏四阶段：营救（Rescue）、优化（Optimization）、稳定（Stabilization）、减退（De-escalation），即ROS-D，每个阶段的任务不同（详见【急危重症医师不得不知的理念】液体复苏已被划为四个阶段，点击链接进入） 3. fluid bolus：迅速输液以纠正低血压。通常认为，15min内输入至少500ml液体。 4.fluid challenge：5-10min内输入100-200ml液体，重新评估以优化组织灌注。 5. fluid bolus不等于fluid challenge，前者是在营救阶段快速输入大量液体（25-30ml/kg），不需要进行密切监测液体反应。而后者则是一个补液试验，用在优化阶段，评价更小量液体以更慢的速度输入后患者所表现的反应，目的是防止液体超负荷。如果建立了心输出量监测，那么可以测定搏出量变异（SVV），如果SVV>10-13%那么提示液体反应性（但仅在无自主通气需使用镇静药物时准确）。多数接受液体复苏的患者都要先经历营救阶段，一些患者则直接进入优化阶段，因为他们并不表现低血压，处于代偿性休克或休克威胁状态，此时初步的处理是给予fluid balance而不是fluid bolus！随着临床表现的改善，所有的患者都会经历稳定期和减退期，液体管理则转为预防副作用。患者的这一过程是动态的，在其中患者可能经历暂时的恶化，如因为严重感染可能会从稳定期倒退到优化期。也有可能患者再次出现威胁生命的情况，如出现脓毒性或失血性休克，患者倒退入营救期。 6.Frank-Starling机制（Frank-Starling mechanisms）：是心脏的一种代偿机制，指的是心脏的每搏输出量在所有其他因素保持不变的情况下，会随着心脏前负荷（心肌在收缩前所承受的负荷）的增加而增加。在一定的限度内，增加心脏的前负荷，回心血量增多，心脏内血液总体积充盈（舒张末期结束后的容积增加），从而导致心脏输出量增加。每搏输出量的增加也可导致心肌在运动过程中做更大幅度的收缩，从而提高心脏做功量，与舒张末期容积无关。 1.脓毒症：从生理到病理 This part does not cover etiology (e.g., pathogen), for such information please refer to Gotts and Matthay “Sepsis: pathophysiology and clinical management” 1.1心血管生理 心脏泵出的血液量与静脉回心血量持平。静脉回流取决于外周静脉与右房（CVP）的压力差。理论上，静脉容量系统可分为两部分，一个是非压力性容量，一个是压力性容量。在血管内充盈静脉系统并使血管压力开始升高的叫非压力性容量，而使静脉牵张并造成血管压力升高的叫压力性容量。当心脏停止射血时，循环系统内各处的压力相等，此时血管内的压力则叫平均循环充盈压（MCFP）。压力容量系统是MCFP的主要构成，人类MCFP正常情况下为8-10mmHg，它也是静脉回流主要的决定因素。 静脉系统血管容量较大，血容量增加时MCFP的变化相对较小（顺应性恒定）。然而，由于受到心包及心肌细胞骨架的限制，心脏充盈容量增加时心脏舒张顺应性降低，因此当输入大量复苏液体时心脏充盈压（尤其是右侧，如CVP）比MCFP增加的更快，因而静脉回流的压力梯度下降。脏器血流取决于循环动静脉两侧的压力，因而平均动脉压（MAP）与CVP之差是脏器血流的整体驱动力。CVP增高时静脉回流的压力梯度下降，继而脏器血流的驱动压力下降，血流减少。比较而言，当MAP处于脏器自身调节范围内时，静脉压力对微循环血流的影响高于MAP。 根据Frank-Starling机制，当左室舒张末容量增加时，左室每搏输出量（SV）增加，直到当达到理想的前负荷时，SV将变得相对恒定，此时肌丝重叠最大化。液体复苏在同时满足以下两种情况时只增加SV：液体bolus增加MCFP而不增加CVP，从而增加静脉回流压力梯度；两心室功能处在Frank-Starling曲线上升支。 血管内皮管腔侧包被有膜结合糖蛋白与蛋白多糖，也即内皮糖萼，它在血管屏障、预防大分子物质通过内皮、防止白细胞与血小板聚集、及限制组织水肿上发挥主要作用（下图）。内皮糖萼的完整性是血管屏障功能的先决条件。大量液体复苏后心脏充盈压的升高将导致钠尿肽释放增加，后者可劈开内皮糖萼上的膜结合蛋白多糖与糖蛋白（最主要的是syndecan-1，透明质酸）。严重的糖萼损伤将增加血管内皮通透性。此外，钠尿肽释放的增加可抑制淋巴推进运动，抑制淋巴回流。 1.2血管功能不全 因血管平滑肌收缩衰竭，脓毒性休克主要为血管麻痹状态，动静脉扩张。血管麻痹性休克被认为由下列因素引起：iNOS表达增加促使NO产生增加；激活KATP通道引起肌细胞膜超极化；钠尿肽（可与NO协同）产生增加；加压素相对不足。动脉扩张导致循环低血压。然而更重要的是，内脏及皮肤血管床的严重静脉扩张可增加非压力性血容量，降低回心血流及心输出量。由于70%的血容量在静脉系统内，静脉血容量的改变对于静脉回流起到主要作用。 脓毒症的特征之一是血管内皮粘附分子表达与活化增加、血小板、白细胞、单核细胞粘附与活化，凝血级联反应激活。这导致弥漫性内皮损伤，微血管血栓形成，产生内皮细胞间隙，内皮糖萼脱落。这些机制结合在一起导致功能性毛细血管密度的降低，微循环血流分布不均匀，毛细血管通透性增加。 1.3心脏改变 脓毒性休克心肌抑制最早在1984年有描述，20例脓毒性休克患者中有一半的患者出现左室收缩功能不全。随后，左室舒张功能不全被发现也较为常见，而且脓毒症患者舒张功能不全较收缩功能不全更多见，前者约为后者的两倍。舒张功能不全的患者对液体负荷的反应性很差。 2.液体反应性 脓毒症进行液体复苏公认的原理是它可改善心输出量和器官灌注，从而纠正脏器功能不全。因此从逻辑上来看，脓毒症给予液体（fluid bolus）的唯一理由是能引起SV的显著增加。给予250-500ml bolus的液体后SV增加10%-15%则表明有液体反应性。尽管如此，根据Frank-Starling机制，当达到理想的前负荷时SV将不再增加。如果补液试验不增加SV，容量负荷对患者而言并无好处，而且很可能有害。当达到Frank-Starling曲线平台部分时，动脉压力增加，增加的静脉及毛细血管静水压以及钠尿肽的释放导致血管内液体向组织间隙转移，造成肺水肿和组织水肿。组织水肿可抑制氧与代谢物的扩散，组织结构变形，阻碍毛细血管血流与淋巴引流，妨碍细胞与细胞之间的相互作用。右房压（CVP）的增加反过来增加重要器官的静脉压力，对微循环血流及器官功能产生重要影响。例如肾脏尤其对静脉压升高敏感，后者可增加肾脏被膜下压力，降低肾血流及肾小球滤过率。 3.液体反应性与液体的血流动力学效应 基于ICU、创伤患者、手术患者的研究表明，大约只有50%的血流动力学不稳定的患者存在液体反应性，这一点非常重要，因为它无疑对“液体复苏是复苏的基石”产生挑战。鉴于脓毒症对静脉容量血管及心脏功能的影响，脓毒性休克患者存在液体反应性的比例很可能不足40%。 液体复苏的目的是增加压力血容量和MCFP（而不是CVP），从而增加静脉回流的压力梯度。然而，晶体液扩容的效果大家也是有目共睹的。Chowdhyry等报道健康志愿者在给予bolus晶体液3h后仅15%留存于血管内，而50%的液体转移至血管外的组织间隙中。脓毒症时，给予晶体液1h后仅不到5%残留于血管内。可见，bolus液体的血流动力学效应是短暂的，其净效应是液体转移至组织间隙并造成组织水肿。Nune等的研究发现，那些存在液体反应性的患者在给予bolus晶体液60min后SV恢复至基线水平。Glassford等的研究发现，脓毒症患者给予bolus液体在升高MAP 1h后MAP也恢复至基线水平，并且尿量没有明显增加。总的来说，研究表明大多数脓毒性休克患者是没有液体反应性的。而大量晶体液复苏却可以造成副的血流动力学效应，包括心脏充盈压的增加，内皮糖萼的破坏，动脉扩张，组织水肿。因此，“大量液体复苏是脓毒症复苏的基石”这一说法也是需要重新考虑的。然而，继ProCESS，ARISE，PROMISE研究之后，最新的脓毒症指南仍然推荐对于入院3h内发生休克或乳酸>4mmol/L的脓毒症患者给予30ml/kg的晶体液。这个推荐是有问题的，因为大多数脓毒性休克是无液体反应性的。这种方法很可能造成“淹溺”，增加并发症和死亡。 干涸的河床不到两分钟时间洪水泛滥，你滋补了这片土壤，却改变了原有的风景，you ruin it！（网络视频）数据资料提示，只有当存在液体反应性的患者才应该采用bolus液体治疗。而且每次给予下一个bolus之前都要评估患者的液体反应性以及液体复苏的风险/获益比。由于fluid challenge对血流动力学的作用是短暂的，给予大量的bolus液体（20-30ml/kg）可严重增加容量负荷，我们推荐使用最小bolus复苏液体量（200-500ml）（Recommended by Marik and Bellomo，British Journal of Anaesthesa）。 目前，评估液体反应性最可靠的方法是被动抬腿试验（PLR）+fluid challenge+实时SV监测。最新基于23项RCT的Meta分析强烈支持PLR预测液体反应性（ROC曲线下面积0.95，灵敏度86%，特异度92%），机械通气类型与复苏液体类型均不影响其诊断性能。急诊室、住院病房、ICU首推PLR法，因为它方便，简单，敏感性高，安全，时间短（<5min）。通过重力作用，PLR可使下肢及腹腔约300ml血液送入胸腔。很重要的是，由于PLR最大血流动力学效应是出现在抬腿后的第一分钟之内，因而最好是能结合实时的心输出量或SV进行评估。需要提一点的是，血压不是反映PLR或补液试验液体反应性的指标，SV增加时血压可以没有明显变化。PLR还适用于自主呼吸的患者，也适用于心律失常，低潮气量通气的患者。 胸片、CVP、ScvO2、超声（包括下腔静脉塌陷指数）对指导液体管理的作用有限，因而也不应用于液体反应性评估。体格检查也不能用于液体反应性的评估。 3.1 CVP 预测液体反应性的ROC曲线下面积仅0.5，被认为是“完全没有用的试验”。此外需要强调的是正常CVP水平对于确保足够的静脉回流和心输出量是必要的。CVP目前还有很多人把它当做指导液体复苏的方法，可是它既没有相关的生理学基础依据，也不能预测液体反应性。 3.2 ScvO2 ScvO2 may help like this： BUT，脓毒症患者监测ScvO2并没有科学依据，而脓毒症患者通常情况下ScvO2正常或增加，而且研究表明更高的ScvO2（如>90%）而不是低ScvO2水平与死亡独立相关。ProCESS，ARISE，PROMISE研究已经阐明将目标ScvO2>70%并不改善预后，而且增加器官功能不全风险，延长ICU住院时间，增加资源使用及医疗费用。 最后，还有一个不可回避的问题是，如果EGDT是一颗救命稻草，那么它的那几个目标中，究竟哪一个或哪几个才是最重要的？亦或是其中的谁跟谁具有协同作用？这是Rivers给自己设下巨难的课题，他没法回答，我们也没法回答。 上述结果必然引出的结论是Rivers等2001年EGDT研究并不是一个经过科学验证过的，其中的内容都不应该用于指导脓毒性休克的治疗。 3.3 关于乳酸：您肯定没想到过 由于乳酸是反映低灌注的一个指标，SSC指南推荐乳酸水平高时需要将其降至正常水平。作这一推荐是基于乳酸升高是组织缺氧及氧输送不足的结果，没错，恢复正常那都是应该要做到的，然而这种论断可能是错误的。Htchkiss与Karl早在20年前发表的一篇具有深远意义的文章中指出，细胞缺氧与生物能衰竭并不出现于脓毒症中。现在已经很清楚的是，作为应激反应的一部分，严重脓毒症患者释放的肾上腺素可刺激Na-K+-ATP酶活性，后者可导致多种细胞在氧合尚好的情况产生乳酸，如红细胞，血管平滑肌，神经元，神经胶质细胞，骨骼肌细胞等。脓毒症是一种高代谢状态，氧耗与能量消耗比得上正常人，而在脓毒症严重性增加时能量消耗会减少。因此，脓毒症时并不需要增加氧输送。的确，研究表明增加脓毒症患者氧输送时既不增加氧耗也不降低乳酸水平。人类（包括脓毒症与非脓毒症）危急氧输送阈值大约为3.8（1.5）ml/min/kg（70kg体重相当于270ml/min），其转化为心输出量则约为2L/min，这种情况只有在终末期垂死的脓毒性休克患者才会有这么低的心输出量。 3.4 关于乳酸清除率 与乳酸相比，乳酸的变化，更进一步地说是乳酸清除率被很多学者认为更科学，但是Jean-Louis Vincent最近在Press Med杂志上发表的“Current haemodynamic management of septic shock”一文中的说词瞬间觉得有那么一些道理 。他说，乳酸清除率从以下两方面来说它的术语存在错误：一、乳酸水平取决于产生和代谢水平，而不只是清除；二、“清除”一词表明乳酸水平只能够下降，但是在病程变化中当然可能会升高。从本段话可以看出，Vincent教授对乳酸清除率这一名词本身就持有怀疑态度。 4.大量液体复苏的危害 多个临床研究表明液体正平衡与脓毒症患者死亡率增加独立相关。最具有说服力的研究是FEAST临床试验，在3134例撒哈拉以南非洲的严重脓毒症儿童患者中，大量液体负荷与死亡风险增加有关。自从Rivers’ Early GoalDirected Therapy trial（EGDT）之后，很多EGDT研究已被发表，他们都在强调早期合理使用抗生素的同时，72小时内液体负荷的下降是显著的，液体负荷减少伴随的是死亡率的降低。 此外，6小时内输液量与目标CVP呈正相关。值得一提的是，ARISE试验和ProMISe试验中，对照组CVP均>10mmHg，这与EGDT组几乎相同，而且所输入的液体量也基本相同。当CVP<8mmHg时，临床医生更愿意通过输液将其抬的更高。唯一解决这个普遍问题的方式是停止CVP监测！ 5.基于血流动力学的保守液体复苏策略 以上依据表明在脓毒性休克，我们需要建立一个基于血流动力学指导的复苏策略。而且从进化论角度来看，人类进化到可以处理低血容量但不能处理高血容量。大量的boluses液体可能会抵消不稳定危重患者的自我保护机制，增加死亡风险。对于一些患者来说，低血压和心动过速的确可以通过有限的液体复苏进行解决。然而，更加严重的脓毒症仅用液体不足以纠正不稳定的血流动力学，反而会加剧血管舒张性休克，增加毛细血管渗漏和组织水肿。基于以上内容： ①脓毒性休克患者的初始复苏应至多为500ml boluses的晶体液（平衡液），最大量为20ml/kg。理想状况下应采用液体反应性指导液体复苏。对于液体的选择：1.首选平衡液。2.生理盐水是一种超生理的液体，应避免应用，除非急性颅脑损伤患者。生理盐水造成高氯性代谢性酸中毒，降低肾血流量，增加肾衰风险。生理盐水与生理性盐溶液相比死亡风险更高。3.羟乙基淀粉增加脓毒症肾衰和死亡风险，也应避免应用。 腹部严重损伤需紧急手术的脓毒症患者需要更加积极的液体复苏。然而过分的积极液体复苏可增加腹内高压，后者与并发症及死亡风险增加有关。这些患者需要连续监测SV，应根据SV变化趋势指导继续复苏。这些患者在围术期还要进行腹内压监测。 ②当在上述初始限制性液体复苏后患者MAP仍<65mmHg时需给予去甲肾上腺素。 依据：去甲肾增加动脉血管张力，后者增加血压和脏器血流。静脉容量血管对于交感刺激的敏感性较动脉阻力血管强，因此低剂量α1受体激动剂对静脉血管的收缩较动脉强。脓毒性休克时，α1受体激动剂可动员内脏循环与皮肤血液，从而增加静脉回心血量与心输出量。由于去甲肾通过血液动员增加的是压力血管内的容量，这明显不同于复苏液体的扩容作用，因而去甲肾与组织水肿是没有关联的。注意的是，α1受体激动剂不应用于血管已经收缩的低血容量性休克，这时，α1受体激动剂可造成严重的血管收缩，影响脏器血流。然而脓毒性休克且动静脉扩张的患者，α1受体激动剂可明显增加静脉回流，增加每搏输出量及动脉张力，从而增加脏器血流。去甲肾很少造成指端/肢体缺血或皮肤病灶，这通常见于大剂量使用去甲肾或与加压素联用时。早期应用去甲肾可减少去甲肾总量及峰剂量的应用。而多巴胺与去甲肾上腺素相比增加脓毒症患者心律失常及死亡风险，因而应避免使用。 6.结论 在脓毒性休克，越来越多的基础与临床研究支持基于血流动力学的限制性液体复苏策略。大量液体复苏只会让患者付出惨痛的代价，初始液体复苏应限制液体量，并且在液体反应性评估下指导进行。所谓限制液体不是越少越好，整体上按照复苏的四阶段理解进行更有助于脓毒性休克的液体管理。在这一过程中，内皮糖萼是一个重要的屏障物质，如何保护其功能是一个重大的课题，既要避免各种渗又要通畅回。去甲肾上腺素增加前负荷、全身血管阻力以及心输出量，对于持续低血压的脓毒性休克患者早期过程中是推荐使用的。进一步的血流动力学管理推荐使用床边心超评估。目前需要高质量的RCT研究对基于血流动力学的限制性液体复苏策略进行验证。 后记 液体输进去容易，但想让它出来并同时伴随患者的康复是一件困难的事情。从单单的一个感染性休克，到肿成球伴ARDS的病人，到需要CRRT脱水，到不可逆转的感染，巨额的医疗成本，直到死亡或被死亡，患者和家属经历太多的苦难，医生经历太多的困惑。病人最终死于MOF，我们也是无能为力，终究是我们还太年轻。 本文对于限制性液体复苏策略描述得甚是粗糙，您有更好的idea吗？关于EGDT的几项临床试验，3月份有一篇在线发表在Intensive care medicine上的述评文章写得很好，它分析的非常详细。我认为在任何BB之前，好好分析一下四项研究的异同点，避免空谈。这篇文章作者是Backer与vincent，标题“Early-goal-directed therapy: do we have a definitive answer?”。Backer在文章结尾时说，对于大多数严重的脓毒症患者，EGDT可能仍然是有用的，尤其是经验不足的医生，他们更喜欢用简单的protocol！当然，在大千世界里，我更愿意相信这句话：one size does not fit all！ 主要参考文献
人物传记（摘自网络）
斯塔林（Ernest Henry Starling），英国生理学家，1866年4月17日生于伦敦，1927年5月2日卒于牙买加的金斯敦（Kingston）。 1889年获伦敦盖斯医院医学校医学士，1890年在伦敦大学学院与W．M．贝利斯合作研究血管和心脏的神经分布，1892年赴德国与R．P．H．海登海因共同研究淋巴液生成、血管通透性和渗透压生理，1899年回伦敦大学学院任生理学特约教授，并与贝利斯合作至1909年。第一次世界大战前，他的工作成果丰硕。大战开始，即被征从军。战后仍回伦敦大学学院。1922年在英国皇家学会任研究教授。 1902年他和贝利斯共同发现促胰液素。1905年，他首次提出“激素”一词，指出机体的功能不但受神经控制而且受激素控制。宣布促胰液素是第一个被发现的激素，并预言将有更多其他的激素问世。自此，在医学和生理学中形成了机体功能受神经和体液两种调节的基本概念。1914年，他发现当静脉回流增加时，心室压增加，每搏心输出量亦随之增加的现象，并总结为：心脏收缩力是收缩前心肌纤维长度的函数。后世称之为“斯塔林心脏定律”或“斯塔林效应”，它是近代循环理论中的基本概念。他还是一名教育家，1918年后发表过《教育中的科学》等多篇论述教育的文章。第一次世界大战后，尽管他健康不佳，仍培养了许多来自世界各地的学生。 斯塔林是内分泌学奠基人之一，同时也是一位具有卓越贡献的消化生理、循环生理学家。他1899年被选为英国皇家学会会员、生理学会终身会员，荣获过西欧及美国许多科学机构的名誉会员称号。 when less is more，do not forget the Frank-Starling law 原以为是我们这里第一次这样说，原来他早就说过了 less is more:20世纪30年代著名的建筑师路德维希·密斯·凡德罗说过的一句话，意思是“少即多”，这是一种提倡简单，反对过度装饰的设计理念。简单的东西往往带给人们的是更多的享受，后用于多种场合。 Read more（all from 急诊医学资讯） 脓毒症复苏液体谁优谁劣：Annals of Internal Medicine发布最新权威证据 NEJM再次对峙脓毒症早期目标导向治疗（EGDT）：期待它更好 欢迎写留言参与讨论 |
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