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记得上学的时候，很多人都调侃校医院有种万能药，那就是消炎药。 诞生于第二次世界大战期间的抗生素，曾经拯救过上亿人的生命，可如今，几乎对所有抗生素都具有耐药性的超级细菌越来越多地出现。抗生素的滥用，已经使得人们对一些原本常见的感染变得无药可医。 人类面临着越来越严重的抗生素耐药性危机，寻找对付感染新方法也更加重要和紧迫。最能说明这种情况的例子，莫过于泌尿系统感染（也叫尿路感染，UTIs），每年困扰着全球1.5亿人，抗生素治疗后仍有30-50%的患者复发[1]。其对日常生活造成的影响想必很多人都深有体会，且深恶痛绝！由于特殊的生理结构，女性同胞更加深受其扰，当然也困扰着一些不太注意卫生的男同志。 对于科学家们来说，癌症要攻克，尿频、尿急、尿痛这种小病也得研究！ 近日，华盛顿大学医学院分子微生物学教授Scott J. Hultgren博士团队就取得了重大成果。研究人员找到一种不属于抗生素的分子药物甘露糖苷，口服后能够完全清除膀胱内的致病菌，并将肠道中尿道致病性大肠杆菌的数量降低100倍。研究同时证明了该药物的治疗不会打乱肠道菌群平衡，也不存在引发抗药性的问题。这一重大研究成果于6月14日在顶级期刊《Nature》上发表[2]。 华盛顿大学医学院分子微生物学教授，妇女传染病研究中心主任Scott J. Hultgren博士 尿路感染主要是由细菌感染引起的尿道、膀胱、输尿管、肾盂粘膜或肾间质的炎症，是泌尿内科最常见的疾病。绝大部分的门诊病人和一半左右的住院病人，其病原菌是大肠杆菌[3]。 等等，大肠杆菌不是应该待在肠道里吗？怎么会成为尿路感染最主要罪魁祸首？ 起初人们尝试着对此进行解释，大肠杆菌作为人和动物肠道中的正常栖居菌，当随着粪便排出时，就有机会传播到尿道口和阴道口，并随后侵染泌尿道内部，造成严重的感染[4]。 吸附于膀胱内壁的大肠杆菌（黄色） 然而这个解释说服力并不强，为什么偏偏是大肠杆菌？后来随着科学家们对致病性大肠杆菌的研究，人们才找到了尿道感染发病的真正原因。 如果按照菌体抗原的不同将大肠杆菌分类，可以分出为150多型，这其中有16种大肠杆菌是致病性的。从某种意义上来说，大肠杆菌能否导致机体发病，取决于菌体表面的菌毛粘附素（细菌表面存在的一些特殊结构和相关蛋白质，具有使细菌粘附到宿主靶细胞的作用）。菌毛粘附素又分很多类型，其中Ⅰ型菌毛粘附素FimH蛋白，能够专门粘附存在于膀胱表面的甘露糖[5]。 致病性大肠杆菌菌毛粘附素FimH蛋白能够结合宿主细胞表面受体如CD48、TLR4或甘露糖 怪不得生活在肠道中的大肠杆菌能引起这么严重的泌尿道感染，原来都是FimH蛋白和甘露糖“狼狈为奸”惹的祸，这类大肠杆菌因此也被专门称为尿道致病性大肠杆菌（UPEC）。 假设能够设计一种分子，使其既能更加紧密吸附菌毛粘附素FimH蛋白，又不会附着于膀胱表面，这样只需等待尿液的正常排泄，就能将病患处的尿道致病性大肠杆菌排出体外，甚至还能将肠道“窝巢”中的尿道致病性大肠杆菌随着粪便一起清除，以绝后患！ 这简直是个完美的思路！而且Hultgren和同事一起，通过对甘露糖进行化学修饰，得到一种能够符合思路要求的甘露糖苷分子，其对粘附素FimH的亲和力比天然甘露糖高出100000倍！ 为了验证效果，研究人员用尿道致病性大肠杆菌感染小鼠的肠道和膀胱，然后给予小鼠口服甘露糖苷药物治疗。结果显示，小鼠口服甘露糖苷后8个小时，体内药物一直维持较高的含量，当连续三次口服治疗后，与对照组想比，小鼠肠道中尿道致病性大肠杆菌数量降低近百倍，膀胱中的致病菌则几乎全部消失！而且在终止药物治疗后，小鼠体内的尿道致病性大肠杆菌总数仍保持持续降低。 甘露糖苷治疗的小鼠粪便、盲肠和结肠中UPEC的数量对比 研究论文的第一作者Caitlin N. Spaulding表示[6]，“虽然我们并没有完全消除这种肠道细菌，但减少肠道中致病细菌的数量意味着进入尿道引起感染的可能性就降低了。”这样的实验结果着实令人兴奋，甘露糖苷不仅能把病治好，而且完全不涉及细菌抗药性的问题。 但是，还有一个无法逃避的问题需要进一步确认，甘露糖苷会不会打破肠道菌群的平衡？如果是的话，那这种治疗就显得得不偿失了，毕竟肠道微生物对人体健康的重要性，要远大于泌尿系统感染的改善治疗。 理论上，甘露糖苷对于菌毛粘附素的吸附，肯定不只影响尿道致病性大肠杆菌，也有可能导致肠道中具有相同类型菌毛的其它细菌被清除。这也是广谱抗生素治疗的弊端之一。 于是研究人员又测量了甘露糖苷治疗后肠道微生物的整体变化情况。他们发现甘露糖苷的治疗除了泌尿道感染致病菌之外，几乎没有对其它肠道菌群造成明显的影响。这与用抗生素治疗后观察到的许多肠道微生物物种丰度变化形成鲜明对比。 和生命息息相关的肠道微生物 研究人员形象地将这种治疗方法称之为“分子手术刀”，能够有效、精准地清除致病菌，同时保持其余微生物群落的完整性。 当然，这项研究目前还只是在小鼠模型中进行，至于这种治疗方法在人体中效果如何，还需要等待下一步的研究。 不过，Hultgren等人已经成立了一家名为Fimbrion Therapeutics的公司[7]，口号就是“发展传统抗生素的强大替代品”，专门开发甘露糖苷和相关药物，而且他们正在努力寻找有希望的临床试验候选药物。 科学家创业，如果能尽快把高质量的创新成果转化为现实生产力，也是一件造福人类的好事！正如Hultgren所说[8]，“我们研究的最终目标，是帮助患者处理并预防复发性尿路感染的常见问题，也是帮助解决全球抗生素耐药性危机。” 参考资料： [1] Foxman B. Urinary tract infection syndromes: occurrence, recurrence, bacteriology, risk factors, and disease burden[J]. Infectious disease clinics of North America, 2014, 28(1): 1-13. [2] Spaulding C N, Klein R D, Ruer S, et al. Selective depletion of uropathogenic E. coli from the gut by a FimH antagonist[J]. Nature, 2017. [3] Flores-Mireles A L, Walker J N, Caparon M, et al. Urinary tract infections: epidemiology, mechanisms of infection and treatment options[J]. Nature reviews microbiology, 2015, 13(5): 269-284. [4] Yamamoto S, Tsukamoto T, Terai A, et al. Genetic evidence supporting the fecal-perineal-urethral hypothesis in cystitis caused by Escherichia coli[J]. The Journal of urology, 1997, 157(3): 1127-1129. [5] Wurpel D J, Beatson S A, Totsika M, et al. Chaperone-usher fimbriae of Escherichia coli[J]. PloS one, 2013, 8(1): e52835. [6] https://www./releases/2017/06/170614134313.htm [7]http://www./ [8]http://genetics./2017/06/14/uti-treatment-reduces-e-coli-may-offer-alternative-to-antibiotics/
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