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作者：复旦大学附属中山医院朱建锋 来源：iMorphology公众号 人类在对血液肿瘤细胞形态学的认识上，总有一些兴奋的科学问题。如对异常早幼粒细胞的认识，让我们透过形态看到了染色体t（15; 17）易位以及PML/RARa融合基因；而异常中幼粒细胞的认识，又让我们发现了t (8; 21)染色体易位。今天通过我们的认识，发现杯状核原始细胞与FLT3-ITD、NPM1基因联系了起来。那么让我们来认识一下杯状核原始细胞！ 基本概念 杯口状或鱼嘴样核原始细胞（cup-likeblast，CLB）是指原始细胞胞浆较少，胞核内陷，经瑞-吉氏染色后出现着色较浅、呈杯口或鱼嘴样形状。一般要求10%以上原始细胞出现细胞核有杯口样结构，杯口（或者内陷区域）直径占细胞核直径1/4以上。杯状核原始细胞有时会与细颗粒M3细胞相混淆，通常杯状核原始细胞MPO呈均匀点状阳性，而M3细胞则是粗针样强阳性反应。此外杯状核原始细胞一般酯酶染色呈阴性。 免疫表型 通过流式细胞术分析，杯状核原始细胞一致表达CD123，而CD34、DR表达大多缺失或部分缺失，且CD133（早期髓系原始细胞相关抗原）表达阴性。CD34阴性与CD34阳性杯状核原始细胞相比，出现CD13, CD117异常低表达和CD56高表达。 电镜结构 杯状核细胞的凹陷区域较细胞核颜色浅，较胞质颜色深，貌似胞核的一部分，有时易误认为核仁。透射电镜显示原始细胞细胞核内陷周围存在大量的线粒体物质，使得细胞核向中央凹陷，出现杯口样结构。 分子生物学与临床预后 2000年癌症与白血病工作组（Anastasi J等人）在Mod Path杂志刊登一则摘要，记录了74位M1（FAB分型）患者，有17位（23%）患者原始细胞呈现杯口样核形态，这些细胞MPO (+)，CD34（-），DR(-)，CD56 (+)，核型分析正常。另有学者报道了23例无t（15；17）易位，有3例患者原始细胞DR阴性，细胞核出现内陷，分叶等形状，遗传学分析核型正常，均为女性。只是这项研究并没有详细描述杯状核原始细胞形态，及未确定杯状核细胞核乃是这类原始细胞的独特形态特征。此外，以上摘要与报道均未检测CD123，CD133或CD135表达情况，也没有强调原始细胞FLT3突变情况。2003年Munoz L等人报道了4例FLT3突变的AML，其免疫分型出现CD34（-），DR（-）等情况，但尚未描原始细胞形态。2004年，SJ Kussick等人在Leukemia上首次将杯状核原始细胞与FLT3-ITD突变联系起来。并设想存在这么一种特殊AML亚型，即以杯状核原始细胞形态为主，DR阴性、FLT3突变的一种急性白血病。但发现这种AML患者中预后个体差异较大，作者提出了不排除一种可能性，即存在部分杯状核AML，其预后较其它FLT3-ITD突变AML好。2006年Chen等人在Blood上报道了杯状核AML存在NPM1高频突变，突变率约65%（成人AML中NPM1基因突变率35%左右）。与对照组相比，中位随访时间5个月，缓解率有明显升高，但是1年总体生存率未见明显差异。 CLB-AML 与特殊的分子生物学异常有密切关系。CLB-AML 伴正常核型患者中60%以上存在NPM1基因和/或FLT3-ITD单独或联合突变，但non-FLT3-ITD/NPM1突变AML患者中也可出现杯状核原始细胞。因此，杯状核原始细胞缺少特异性，它作为预测NPM1或FLT3-ITD突变的特异性约为60%。正常核型伴NPM1突变而无FLT3-ITD患者预后较好，5年总体生存率60%。使用降级的标准化疗方案可实现长期缓解，而无需造血干细胞移植（SCT），尽管尚无化疗优于SCT的前瞻性研究；而NPM1突变阴性，FLT3-ITD突变阳性的患者则预示预后不良，对于这类患者需要优先考虑SCT，特别是FLT3-ITD突变频率较高者。 形态学指导分子生物学检查 AML患者是否应该常规进行分子标志的组合检测存在争议，同时有些检测项目十分耗时(如Sanger测序)，因此对现知所有的重现性遗传学异常进行筛查也有其局限性。采用可靠形态学特征预测分子生物学异常，对合理选择和调整患者检测项目具有重要意义。 图片与文献来源： 1. High frequency of NPM1 gene mutations inacute myeloid leukemia with prominent nuclear invaginat ions (“cuplike” nuclei). Blood 2006; 108: 1783-1784. 2. A distinctive nuclear morphology inacute myeloid leukemia is strongly associated with loss of HLA- DR expressionand FLT3 internal tandem duplication. Leukemia 2004; 18: 1591–1598. 3. Cup-like blasts in acute myeloidleukemia. Am J Hematol 2015; 90: 847–848. |
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