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作者：河北省保定市第一医院检验科 王哲 一患者因间断头痛，乏力半月入院。查体：皮肤散在出血点 ，牙龈红肿，左肋下3cm处可触及脾缘，肝未及，双下肢无浮肿。入院血常规：白细胞:76.63×10^9/L，血红蛋白：87g/L、血小板：34×10^9/L；骨髓象提示急性单核细胞白血病；在及时和临床沟通的过程中，补充提示了该病例可能会伴有特殊融合基因（NPM1）的表达。然而有的临床医生当时并不认可形态学变化对基因的提示，将信将疑--单凭细胞形态学就可预知融合基因的改变？不可思议！ 其实骨髓细胞形态学对此是能做到的，并会做的很好！ 患者流式细胞术支持急性单核细胞白血病诊断；而10余日后，二代测序（NGS）检测回报：NPM1基因阳性，突变频率为37.6%，并伴有低突变频率的FLT3基因突变（如上图示）。 NPM1(核磷蛋白)基因位于染色体5q35.1，编码一种核-浆穿梭蛋白，单独出现预后较好。而FLT3基因位于染色体13q12，调节造血作用的III型受体酪氨酸激酶，是预后不佳的重要指标。而NPM1基因和FLT3基因二者一并表达，多提示患者可能为中等预后。 那么事先通过形态学正确预测患者NPM1基因的阳性表达是误打误撞，还是故弄玄虚呢？我们来通过此病例骨髓细胞形态学的变化来加以说明（如下图）： 在增生明显活跃的骨髓象中，可见细胞胞体大小不等，核伴有折叠，胞浆嗜碱性的原幼单核细胞异常增多，达86.5% 。部分原幼单核细胞突出的形态学特点：前体细胞核畸形呈杯状核(cup like nucleicell) ，也称鱼嘴样细胞(fish mouth) 如上图箭头所示；即异常原始细胞核畸形伴凹陷似口杯状，且凹陷大于细胞核直径的25%，当该类杯口样核畸形细胞比例占原始细胞的百分比≥10%时，认为杯口样核原始细胞有阳性意义。呈杯口样核的原始细胞出现多见于急性髓系白血病（国外有个案提示在急性淋巴细胞白血病患者骨髓中发现类杯口样核的原始细胞），在传统FAB分型中以急性髓系白血病M1、M2、M5型常见，M1型居多；而国外报道是以急性髓系白血病M4和M5型为主。杯口样核原始细胞和伴有NPM1基因突变的急性髓系白血病呈一定相关性，并有40%的NPM1基因阳性病例还同时伴有提示预后较差的FLT3-ITD基因突变。故杯口样核原始细胞的出现对急性髓系和淋巴细胞白血病的鉴别及预测相关融合基因（NPM1）的表达，预后评估等有重要提示意义。而该病例按照2016版《WHO造血及淋巴组织肿瘤分类》标准最终修订诊断为：AML伴NPM1突变。 在另一例反复全血细胞减少的老年患者骨髓象中，除典型粒系、红系和巨核三系病态造血外，行普鲁士蓝染色可见比例达23.0%特征性的环形铁粒幼细胞（如下图箭头所示），实验室在考虑诊断为：MDS伴多系病态造血和环形铁粒幼细胞(MDS-RS-MLD) 的同时，主动建议临床行针对性SF3B1基因检测。 该患者MDS相关二代测序（NGS）检测回报：SF3B1基因阳性 ，突变频率41.4%，且合并有其他MDS基因的突变。环形铁粒幼细胞是MDS所致重现性细胞形态学异常的重要指标，并同SF3B1基因有较特异的相关性，单纯SF3B1突变是MDS发病的早期事件，与良好预后相关。 再比如:当一例患者骨髓象出现髓系原始细胞增殖并伴异常嗜酸性粒细胞增多的形态学特征时，骨髓象诊断明确提示临床关注相关染色体改变，后证实inv(16)(p13.q22) 及CBFB-MYH11基因表达（如下图示）。 综上几个典型骨髓形态学病例分析，骨髓造血细胞特征性形态学改变与针对性的分子生物学及细胞遗传学变异有一定的相关性。诸如：原始细胞伴杯口样核与急性髓系白血病的NPM1基因突变；环形铁粒幼细胞与SF3B1基因表达；髓系原始细胞增殖并伴有异常嗜酸性粒细胞增多，即AML-M4EO与inv(16)(p13.1q22) 或t(16;16)(p13.1;q22) ，CBFB-MYH11基因的突变；还有：急性髓系白血病（AML-M2b）中的异常中幼粒细胞同t(8;21)(q22;q22.1)及RUNX1-RUNX1T1基因阳性表达；传统FAB分型的经典AML-M3颗粒增多的异常早幼粒细胞同PML-RARA融合基因突变；老年女性伴有大细胞性贫血及巨核细胞分叶不良与MDS中特殊类型：del (5q)等等，都揭示了形态学同分子生物学、细胞遗传学之间内在的必然联系。在各版《WHO造血及淋巴组织肿瘤分类》及血液学专业文献中均有提及特征性的骨髓细胞形态学改变和部分分子生物学及细胞遗传学的相关性，该相关性已成为细胞形态学在实践工作的独特优势，同时也丰富了形态学诊断的内容，是骨髓组织细胞学和其他实验室方法不可比拟的。那么在新时期血液病实验室MICM综合诊断的背景下，我们检验形态人也要不断面对新的挑战，不断学习归纳，与时俱进，整合其他学科的优势，在血液病诊断过程中发挥新的重要作用。 编辑：Nicole 审校：赵三好 |
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