“科学界的摇滚巨星” | 他有一个梦想：根除老年痴呆症

“I hope I’m one thing worth not forgetting. Tell me that you’ll never let me go. When I can’t find the words that I’m trying to speak, when I don’t know the face in the mirror I see, when I feel I’m forgotten and lost in this world, won’t you please remember me? ”

这是《Remember Me》歌曲中的歌词，一首由美国知名歌手Chris Mann和著名科学家Rudolph Tanzi共同创作的歌曲，旨在提高民众对阿尔兹海默症（AD）的认知。

Rudolph Tanzi，哈佛大学医学院附属麻省总医院（MGH）遗传和老年化研究部门主任、神经学副主席，致力于研究阿尔兹海默症30余年，发现首个阿尔兹海默症致病基因，与哈佛医学院神经学教授Rose F. Kennedy团队共同发现3种早发型家族性阿尔兹海默症。Tanzi相信：“到2025年，我们将有一个切实可行的计划，用于根除阿尔兹海默症。”

Rudolph Tanzi

近期，Tanzi与加州大学圣地亚哥分校（UCSD）、美国国家卫生研究院（NIH）的Steve Wagner团队合作开发了一款新药物——γ分泌酶调节剂（GSM），有望改变阿尔兹海默症预防新范式。GSM作用于γ分泌酶，一种参与阿尔兹海默症致病蛋白β-淀粉样蛋白（Aβ）生成的关键酶。

Tanzi表示，GSM可在痴呆症状之前服用，能够很好地预防疾病的发生。他预计，这一款被寄予厚望的制剂将于2017年年底开展安全性试验。

Rudolph Tanzi：科学界的摇滚巨星

GQ杂志将Tanzi比喻成“科学界的摇滚巨星”。 毕竟，这位神经遗传学家曾参与美国传奇摇滚乐队Aerosmith最后一张专辑的演奏，与乐队灵魂人物、吉他手Joe Perry关系亲密。放弃对音乐的痴迷，Tanzi在阿尔兹海默症这一无声战场建树斐然。

Rudolph Tanzi自1980年代初就开始研究神经类疾病。1987年、1995年，他所在的团队曾率先发现3种家族性早发型阿尔兹海默症。随后，他又先后首次鉴定出于亨廷顿病、Wilson疾病相关的致病基因。

Rudolph Tanzi是“阿尔兹海默症基因计划”的领导者，获奖无数，包括阿尔兹海默症研究领域的两大最高荣誉：Metropolitan Life Award和Potamkin奖。他发表超500篇学术论文，并作为合著者出版过畅销书籍：《失窃的灵魂》（解析中老年痴呆症的致病基因秘密）、《Super Braina》和《Super Genes》。2015年，Tanzi入围时代周刊的“100位全球最具影响力人物”名单。

Tanzi希望，到2025年，医生能够像治疗心脏病一样，拯救老年痴呆症患者的生命。

阿尔兹海默：不可放弃的疼痛

阿尔兹海默症一种最为常见的神经系统退行性疾病，已经成为威胁老年人健康和生命的主要原因。AD患者最典型的症状包括智力下降、记忆减弱和语言退化等。据阿尔兹海默症协会统计，全球共有近5000万例阿尔兹海默症患者，预计到2050年，病患数量将上涨至13,500万例。

“现有的药物仅仅是暂时缓解病症，并不能阻止、减缓病情的恶化，更谈不上逆转和治愈。” Tanzi在一次TED演讲中表示。

目前，人类的预期寿命达到80岁，但是时间的延长并不意味着健康的延伸，特别是大脑的健康。Tanzi认为，阿尔兹海默症引发的不仅仅是健康问题，还有经济危机。按照这个速度发展，它很有可能让我们的医疗体系崩溃。

Tanzi与Chris Mann创作的歌曲《Remember Me》，在Facebook和YouTube点击量很高。Mann的祖母正是因为AD疾病去世。他们希望，借助这一形式提高公众对阿尔兹海默症的认知度，让大家知道它的可怕，从而尽快寻找解决它的方法。

培养皿中的阿尔兹海默症：Aβ是元凶

多年的研究表明，AD主要的病例特征包括：老年斑、神经元纤维缠结。其中，老年斑的主要组成物质是β-淀粉样蛋白（Aβ），而神经元纤维缠结主要成分是过度磷酸化的Tau蛋白。但是，老年斑、神经缠结到底哪个才是AD真正的罪魁祸首？这一直是AD领域热门的争议之处。

Tanzi和Doo Yeon Kim博士在实验室基于AD致病基因构建了一个三维的大脑类器官，并将其称为“培养皿中的阿尔兹海默症”。

他们以干细胞为材料，诱导生成人类神经细胞。随后，他们将神经细胞放置于模仿人类大脑的凝胶中，从而在培养皿中构建三维的阿尔兹海默症病理模型，便于研究团队能够实时监测大脑变化，包括老年斑、神经缠结、炎症等等。

这一模型解决了几十年的争论：先形成老年斑，随后引发神经元纤维缠结，导致神经细胞死亡。“所有的数据表明，如果控制淀粉样蛋白水平，我们就能够阻止AD病情发展。” Tanzi表示。

借助这一系统，Tanzi团队开发了GSM药物。当Tanzi团队以GSM药物终结淀粉样蛋白分泌后，他们发现神经缠结也不会出现。，这意味着，他们首次找到明确的证据，证实淀粉样蛋白会引发神经缠结。

预防比治疗更重要

“遗憾的是，几乎所有针对老年斑的临床试验都失败了。大脑成像显示，淀粉样蛋白的形成比老年痴呆症状出现提前了10-20年。所以，在患者出现症状之后，使用药物阻止蛋白累积已经太晚。” Tanzi解释道。

Tanzi认为，我们对待阿尔兹海默症不同于心脏病、癌症，我们不会提前筛查，并做出应对。但是，事实却提醒我们需要在症状出现的前10年，甚至是20年，就应该采取策略阻止淀粉样蛋白的累积。

如何预测未来发生阿尔兹海默的风险？Tanzi认为可以借助大脑成像和生物标记物完成，类似于医生针对心脏病进行胆固醇检测一样。他希望，在不久的将来，血液检测能够预测阿尔兹海默症。

GSM：靶向γ分泌酶

β-分泌酶和γ分泌酶是生成β-淀粉样蛋白的关键蛋白。问题是，这两类酶还参与其他生物学过程，所以如果简单抑制其活性会影响大脑神经的正常生理功能，从而易产出不良反应。

GSM药物巧妙的地方在于，它靶向γ分泌酶的同时不影响其正常功能。只有当γ分泌酶促成淀粉样蛋白产生时，GSM会导致蛋白产物变短，从而促使产生的淀粉样蛋白相对较安全，不易形成大脑病斑。

Tanzi和Wagner希望GSM能够在年底开展安全试验。如果一切顺利的话，2018年将有机会开展临床试验。

就像服用药物控制胆固醇水平一样，Tanzi希望未来，我们能够通过服用小小的药丸，阻止大脑蛋白病斑的形成。如果检查发现大脑淀粉样蛋白超标，我们可以通过服用药物预防老年痴呆。

目前，为降低淀粉样蛋白水平，科学家们提出3类治疗策略：β分泌酶抑制剂、抗Aβ免疫疗法和GSM。“它们可以独当一面，也可以强强联合。也许我们需要借助鸡尾酒疗法。而GSM将在安全性、药价上独胜一筹。” Tanzi相信。

参考资料：

One Doctor's Hopeful Plan To Eradicate Alzheimer's