心力衰竭的诊断与治疗研究进展

薛载耀，司全金

（中国人民解放军总医院老年心内科，北京 100853）

摘要

心力衰竭是多种心血管病的终末阶段，病因多种多样，发病机制复杂，在全世界范围内都有很高的死亡率。心力衰竭的患者生活质量受到极大影响，给个人及社会带来重大健康与经济负担。近年来不断的研究结果令人振奋，新的生物标志物可以更好的帮助临床医生诊断和治疗心力衰竭，LCZ69等新药的临床应用也值得期待，射血分数保留的心衰得到了更多的重视，非药物治疗方式的多样化也带来了更多的选择。

心力衰竭(HF)是一种由于心脏结构及功能异常导致的表现为体、肺循环淤血症状最终出现泵衰竭等典型症状体征的综合征?针对HF诊断治疗的研究在曲折中不断进步,特别是药物治疗,20世纪50年代以洋地黄等药物为中心的“强心、利尿、扩血管”方案显示出不错的短期效应?20世纪末开始,慢性HF的治疗策略开始向抗神经内分泌转变,同时各种非药物治疗手段也得到了积极应用,近年来相关研究已有了长足的进展?

MR-proANP:心房钠尿肽(ANP)是第一个被发现的钠尿肽,ANP前体的中间部分(MR-proANP)与之相比具有更长半衰期的优点?BACH试验证实MRproANP在急性HF诊断中与BNP具有同等价值,同时可以提高心室钠尿肽(BNP)灰色区域(100~500pg/mL)以及肥胖患者HF诊断的准确性?PRIDE研究发现MRproANP是N末端B型钠尿肽(NT-proBNP)以外的HF诊断的独立预测因子,可以正确的将假阳性和假阴性病例重新归类?欧洲心脏病协会也于2012年将MR-proANP纳入HF诊断,在急性HF中与NTproBNP具有同等意义?

ST2:ST2是白介素1受体家族的一员,有跨膜受体(ST2L)与可溶性ST2(sST2)两种形态?在机械刺激下,ST2的表达明显上调,但sST2更为显著?后续研究显示,sST2和脑钠肽相比,sST2具有血液浓度不受年龄、肾功能及BMI影响的优势?一项头对头的研究显示,与半乳凝素3相比,sST2在HF患者评估危险分层、预测全因死亡率及心血管死亡率都有重要价值,出院时ST2水平和ST2变化是最有价值的?

半乳凝素3(Galectin-3):半乳凝素3被认为是心肌纤维化过程中的重要因子,动物实验证实敲除Galectin-3基因的大鼠对左心室压力和容量超负荷有耐受作用,且在HF小鼠中表达上升?Galectin-3不仅在急性HF的诊断和预后中有价值,还可以帮助诊断HF-PEF和预测死亡率?Galectin-3还可以指导沙汀类和血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类药物的治疗?此外,一项多中心的随机研究MADIT-CRT显示,Galectin-3可以识别那些可以从心室同步化起搏-电复律除颤器(CRT-D)治疗中获得最大受益的高风险HF患者?

生长分化因子15(GDF15):GDF15是转录生长因子超级家族的一员?在老年人群中,血清GDF15水平与左室质量呈正相关,和左心室射血分数(LVEF)呈负相关?GDF15还与HF的严重程度有关,在病态肥胖人群中,GDF15与NT-proBNP相比能更好地反映左室舒张功能障碍?在HF-pEF患者中,GDF15可以作为病情和预后的预测因子?

可溶性脑啡肽酶(sNEP):脑啡肽酶(NEP)是一种降解钠尿肽的膜结合酶,PARADIGM-HF研究证实血管紧张素-脑啡肽酶双重抑制剂(LCZ696)对于射血分数下降的心衰(HF-rEF)患者的良好治疗效果之后,新的研究显示NEP水平与心血管死亡或HF住院显著相关,NEP水平提高预示HF患者的预后不佳?

2.1 药物治疗 LCZ696:近两年HF治疗领域的明星药物LCZ696是RAAS系统抑制剂缬沙坦与脑啡肽酶抑制剂的复合物,具有双重抑制作用?2014年PARADIGM大型研究结果发布,LCZ696与依那普利相比,LCZ696可以显著减少HF-REF主要终点风险20%,因HF住院风险降低21%,全因死亡率降低16%,并且在现有HF治疗基石ACEI降低心血管死亡风险18%的基础上,心血管死亡风险进一步降低20%,这也是1987年CONSENSUS试验发布以来,LCZ696是第一个证明疗效优于依那普利的新药?同时LCZ696耐受性更佳,未增加血管性水肿的发生率,肾功能受影响病例更少,但出现症状性低血压更多?另一项针对射血分数保留型心衰(HF-pEF)的大型研究PARAMOUNT显示,LCZ696可以显著降低HF-PEF患者的NT-proBNP水平、LA容量、心功能分级以及肾小球率过滤,并且这些作用独立于收缩压的降低?

Serelaxin:Serelaxin是重组的人松弛素-2,是一种具有扩张血管作用的血管活性肽,同时具有抗纤维化、抗炎症以及抗血管生成作用?大型研究RELAX-HF显示,Serelaxin可以有效减轻急性HF患者的呼吸困难和降低心血管死亡率,但对于因HF住院率未显示出有意义的影响结果?后续研究RELAX-HF2公布的中期结果证实,Serelaxin与安慰剂相比,在注射的8h内可以明显降低肺毛细血管楔压,但对于心指数的峰值变化无明显作用?另一个亚组分析则显示,Serelaxin对于HF-rEF和HF-pEF有着相似的治疗效果?日本一项多中心随机分组试验结果发现对于急性HF患者,48h静脉应用Serelaxin可以很好缓解患者的呼吸困难、端坐呼吸以及水肿等症状与体征,还可以降低收缩压和NT-proBNP水平?

Finerenone:Finerenone是一种非类固醇类的盐皮质激素受体拮抗剂(MRAs)?欧洲的一项关于Finerenone与依普利酮治疗慢性HF的随机双盲对照研究ARTSHF,主要终点为NT-proBNP降低30%以上,两组发生率相似,次要终点包括全因死亡、心血管相关入院或因慢性HF恶化紧急就诊率等,Finerenone组各剂量组除最低起始剂量亚组以外,其余亚组在次要终点方面均显示了更好的治疗效果?另一项在日本人群的小型研究ARTS-HFJapan结果略有不同,7.5mg/d至15mg/d组、10mg/d至20mg/d组及15mg/d至20mg/d组在主要终点中明显优于依普利酮组?

乌地那非:近年来5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂在肺动脉高压以外的心血管疾病应用逐渐增多,ULTIMATE-SHF试验和另一项3个月的双盲随机分组(RCT)试验显示,乌地那非组与安慰剂组相比可以提高患者的运动能力与峰值耗氧量(peakVo2)水平,还可以提高左室射血分数(LVEF),改善左心室舒张功能,降低BNP水平?

托伐普坦:托伐普坦是一种升压素V2受体拮抗剂,是世界上首个口服的普坦类药物,既往研究和临床应用证明在HF-rEF伴有稀释性低钠血症时应用托伐普坦可以改善临床表现及预后,一项新研究证实托伐普坦在HF-pEF患者中依然可以改善长期预后,可显著降低HF-pEF与HF-rEF的2年再住院率?

伊伐布雷定:ESC2014年会公布的SIGNIFY研究显示,在无临床HF的稳定性冠心病患者中,伊伐布雷定减慢心率与安慰剂相比不能降低主要终点事件(心血管死亡和非致死性心肌梗死)风险,且心动过缓发生率升高?既往HF患者中的研究证实伊伐布雷定疗效较好,尤其是对心率>70次/分者?另一项研究中,依法布雷定与安慰剂组相比降低了HF患者的心率,患者的peakVo2与运动能力却有所下降?一项关于HFrEF患者联合应用β受体阻滞剂和依法布雷定的研究显示,联合用药可以改善HF预后?2016ESC急慢性HF指南中建议在β受体拮抗剂(可耐受情况下)、ACEI/ARB、MRAs治疗的基础上,对静息心率大于70的射血分数(EF)<35%的HF患者使用,可以减少HF住院率及心血管死亡率?

2.2 非药物治疗心脏再同步治疗(CRT):跟踪研究MADIT-CRT经过2.4年随访显示,与只应用除颤治疗相比,CRT-D可以明显降低全因死亡率和HF事件发生率?对于伴有左束支传导阻滞的HF患者,早期应用CRT-D治疗可以显著增加长期生存获益?另一项基于MADIT-CRT纳入人群的分析结果显示,在伴有左束支传导阻滞和长QRS间期的HF患者中,只使用植入性除颤器(ICD)治疗,收缩压每下降10mmHg会导致死亡率或HF发生率上升21%,CRT-D治疗则可以降低收缩压较低情况下的死亡率或HF发生率,并且收缩压越低,获益越大?另一项RCT研究DANISH随访67.6月后显示,ICD治疗组与对照组在主要终点(全因死亡率)方面差异无统计学意义,但在次要终点(猝死)方面治疗组显著优于对照组?

超滤:超滤是以水钠潴留为治疗靶点,应用后可有效减轻降低静脉压,利于组织间液重吸收?目前利尿剂的使用存在剂量不足、利尿剂抵抗、激活RAAS系统等问题?超滤与利尿剂治疗相比具有下列优势:(1)可快速缓解症状,且更加安全有效的减轻患者体质量和后负荷;(2)可根据患者实际情况调整脱水速度和脱水总量;(3)超滤排出的是与血浆晶体渗透压相等的超滤液,排钠作用更强?某项关于伴有肾功能不全的HF患者应用超滤治疗的荟萃分析显示,超滤安全有效的同时更好的减轻患者体质量和水钠潴留,并对肾功能、再住院率及死亡率没有明显影响?

直接刺激迷走神经治疗HF:NECTAR-HF是一项随机伪对照试验,在左室收缩功能严重障碍的HF应用单剂量的右侧迷走神经刺激,结果显示与对照组相比,实验组在左室收缩舒张功能、左室收缩舒张末容量、LVEF、peakVo2以及NT-proBNP各水平没有明显改善,但明尼苏达生活质量量表得分与NYHA分级有所改善?另一项随访6个月的迷走神经刺激治疗HFREF的研究ANTHEM-HF,结果却与NECTARHF有所差别,ANTHEMHF结果显示迷走神经刺激治疗HF是有效的,双侧迷走刺激均有效,而且右侧疗效优于左侧?

非侵入性肺阻抗技术:非侵入性肺阻抗是一种无创监测肺淤血状况技术,主要通过计算目标肺阻抗在胸廓阻抗中的比例来判断肺淤血情况?一项关于非侵入性肺阻抗技术指导HF-rEF治疗的研究显示,无论是主要终点(1年内住院率)或者次要疗效终点(全因死亡和心血管死亡),非侵入性肺阻抗指导的治疗组均低于常规治疗组,并且随访期内呋塞米、β-受体阻滞剂、ACEI/ARB等临床用药有显著改变?

2.3 基因治疗目前有大量新的HF基因治疗研究在进行中?钙运输ATP酶,SERCA2a(肌浆网Ca2+离子ATP酶2a)是心肌收缩耦联过程中Ca²⁺离子摄取的主要机制?HF患者的SERCA2a水平及活性下降,直接导致心肌收缩和舒张功能受损?CUPID是一项随访3年的AAV1/SERCA2a治疗晚期HF的研究,方法是将AAV1(1型重组腺相关病毒)/SERCA2a基因直接冠脉注射,治疗组与安慰剂组相比,高、中、低剂量亚组的死亡率均有所降低,高剂量治疗组死亡率最低,并且高剂量治疗组的各种预设心血管事件,如心肌缺血、HF加重、因HF住院、死亡率等减少了82%?另一项发表在Nature杂志上的研究方法是通过调节miRNA的方式来影响SERCA2a的表达?该研究通过抑制miR-25作用的方式明显延缓了已建立的动物模型HF进展?

2.4 干细胞治疗大型干细胞治疗缺血性HF研究CHART-1发布,虽然结果显示干细胞治疗组与控制组在达到主要复合终点(全因死亡率、HF加重事件、MLHFQ、6min步行试验、LVEF)上并没有显著性差异,但也证实修复细胞用于治疗HF的安全性,同时在死亡率和HF加重发生率方面治疗组优于控制组,6min步行试验也有改善?

2016ESC急慢性HF指南首次针对左室射血分数位于40%~49%之间的HF,并命名为射血分数中等范围的HF(HF-mrEF),明确指出HF-mrEF和HF-pEF的诊断标准,但这两种类型HF的诊断仍处于探索阶段?针对安体舒通治疗HF-pEF的大型研究TOPCAT结果令人失望,未能证实安体舒通对于HF-pEF患者的心血管死亡率有明显改善,但可以明显减少住院率?

当前,大部分HF研究关注重点为心室重构,对心房的结构功能改变重视甚少?最新一些针对HFpEF的左心房(LA)的研究发现,与左心室重构相比,LA病变过程中有着更严重的炎性细胞渗透、细胞凋亡、更多的线粒体激活的蛋白激酶和转录生长因子β参与,心肌纤维化也更加严重?HF患者中LA扩大是独立于EF、心功能分级、年龄之外的危险因素,可增加2.4倍的死亡风险?针对HF-pEF患者的PARAMOUNT实验中,LCZ696与缬沙坦相比,BNP水平与LA容量都有明显下降?

HF作为一种非癌症类的“绝症”,一直以来都给个人和社会带来了极大的负担?大量的HF研究成果不断增进医务工作者对HF的认识,指导临床工作?中国HF注册登记研究China-HF也为我国HF的流行病学、HF病因、临床特点以及治疗情况做了更进一步的分析?

越来越多的生物标志物和影像学参数可用于HF的风险评估、诊断及预后分析,一些研究者也开始尝试建立模型,纳入多种因素来帮助分析HF的预后和管理?新的HF药物LCZ696在疗效和预后方面似乎是更优于ACEI类药物,但哪种情况下何时应用该药能给HF患者带来最大效益仍需论证,LCZ696真正用于临床仍需一定时间?有关基因治疗目前的研究结果同样令人振奋,但对于HF这一发病率逐年上升,人群庞大的疾病来说,急性HF的围住院期和慢性HF的长期管理更为重要?