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作者：叶子 转载请注明：解螺旋·临床医生科研成长平台 去年6月11日，Ann Intern Med上发表了阿司匹林作为心血管疾病和结直肠癌（CRC）一级预防用药的指南，一年过去了，服用阿司匹林来治疗结直肠癌的效果如何呢？ 6月15日发表在Journal of Clinical Oncology的一项研究给出了相关结果。 这项题为“Timing of Aspirin and Other Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug Use Among Patients With Colorectal Cancer in Relation to Tumor Markers and Survival”的研究表明，CRC确诊后服用阿司匹林和其他非甾体抗炎药（NSAIDs）的临床效果很大程度上取决于肿瘤亚型。 在长期生存的CRC患者中，野生型KRAS肿瘤患者对于阿司匹林的效果最好，能显著改善患者的整体生存期（OS），幸好，该亚型是结直肠癌最常见的亚型。 该研究将阿司匹林与CRC的亚型结合起来观察效果，这是从来没有过的。作者发现在野生型KRAS的肿瘤患者（约占CRC的70％）中服用阿司匹林后的生存率得到了改善，死亡率降低了40％，不过这个药物在突变型KRAS患者中并没有发现对生存有所改善。 除了临床上的意义外，这项研究结果还支持了KRAS突变可能会激活通路导致NSAIDs不能抑制促增殖/抗细胞凋亡作用的假说。 为了这项研究，他们在美国，加拿大和澳大利亚的癌症登记处找到了从1997年到2008年诊断出有侵入性CRC的2419名年龄在18至74岁的患者。随访中位数为10.8年，其中381例死亡（100例死于CRC）。 总体而言，与CRC确诊后不服药的患者相比，仅服用阿司匹林的患者有着更长的OS（HR，0.75; 95％ CI，0.59-0.95）和CRC特异性生存（HR 0.44；95% CI 0.25-0.71）转归更好。治疗时机也很重要，对于那些（术后）已开始服用阿司匹林的受试者治疗效果尤为显著，OS（HR, 0.64；95% CI 0.47-0.86）和CRC-特异性生存（HR 0.40；95% CI 0.20-0.80）都有所提升。 最重要的一点是CRC的亚型，对于不同的KRAS 突变状态，阿司匹林治疗后有着明显差异（P=0.01），在野生型KRAS肿瘤患者中，服用阿司匹林后，OS 改善明显（HR，0.60；95% CI，0.46 - 0.80），但在突变型KRAS肿瘤患者中就没效果（HR，1.24；95% CI，0.78 - 1.96）。 本文作者Polly A. Newcomb博士对之前的指南评论说，虽然观察性研究和RCT研究都提供了令人信服的证据，证明了阿司匹林是CRC有效的预防用药，但由于潜在的风险，我们并不支持将阿司匹林作为CRC的一级预防用药。 我们的研究支持将阿司匹林作为CRC的二级预防药物，特别是在具有野生型KRAS肿瘤的亚组中。将来的研究中，我们需要确定阿司匹林使用的最佳时机，剂量和持续时间，并找出阿司匹林益处超过其风险的CRC亚组。 荷兰莱顿大学医学中心的Gerrit Jan Liefers博士和Martine Frouws博士对这项研究很感兴趣，并对自己做的研究也很有帮助，Liefers博士2012年在Journal of the American Geriatrics Society上发表了一篇回顾性队列研究，结果认为，在老年CRC病人确诊后使用阿司匹林与更长的生存期相关。 在2015年欧洲癌症大会上，Frouws博士报告说，对1400名胃肠癌患者的处方数据进行分析后发现，这些患者中，每日服用低剂量阿司匹林的患者中几乎翻了一番。他们中的一半患者有结肠癌。 针对亚型问题，Liefers博士和Frouws博士都觉得，目前很难在回顾性研究中找出阿司匹林对哪些CRC亚型影响最大。他们今年发表在PLoS One上的一项研究最后也没法证实阿司匹林会对KRAS或BRAF突变的CRC患者OS产生影响。 这种矛盾在过去10年的研究中比比皆是，无法找出决定性的证据。他们认为要解决矛盾需要做到两点： （1）需要大样本的全球研究队列； （2）需要随机分组并设置安慰剂对照。 目前，Liefers博士和Frouws博士正在荷兰进行一项大规模的RCT试验，该研究对荷兰1588例服用阿司匹林的结肠癌患者生存率进行分析，未来还要在比利时做进一步的研究。最终，这项RCT会与全球其他RCT（英国，印度，新加坡，瑞典，瑞士）进行密切合作，以便将来汇集这些试验数据，将来可以进一步研究阿司匹林对癌症生存的影响的相关分子机制。
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