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RAS基因是最重要的癌基因之一，在转移性结直肠癌（mCRC）中，大约50%的患者具有RAS基因突变。RAS家族包括KRAS、HRAS和NRAS三种基因。结直肠癌RAS突变中占比最大的是KRAS，其突变率波动在30%--45%。KRAS突变占如此“重要的地位”，也确实需要研究人员花更多的心思去战胜它们。 
在Ib期研究中，结合研究性polo样激酶1抑制剂，Onvansertib加FOLFIRI（伊立替康、氟尿嘧啶[5-FU]、叶酸[leucovorin]）和贝伐单抗（Avastin）治疗转移性结直肠癌（mCRC）的患者在8周时的临床受益率为100%。疗效评估的数据还显示，在16周时，100%的患者经x线扫描证实肿瘤减少并且肿瘤进一步消退。其中1例患者对联合用药有部分反应， 4例患者病情稳定。此外，在16周评估的患者中，有25% (n = 3)的患者肿瘤减少，其中1例已经进行了治疗性手术。在第一个治疗周期内，6例KRAS突变患者中有5例出现无法检测到的KRAS突变水平。根据安全性评估，超过2名患者在研究中发生了不良事件(AEs)。除3/4级腹痛和中性粒细胞减少症外，大多数不良事件为1级或2级。最常见的1/2级不良事件为疲劳(88%)、恶心(50%)和胃痛(38%)。任何事情都有两面性，不良事件的发生我们不可避免，但是，研究人员得出结论，该药物组合对KRAS突变的mCRC患者具有耐受性！俗话说的好，只要有一线生机我们就不能放弃希望。Daniel H. Ahn（梅奥诊所的内科/肿瘤学家）在接受靶向肿瘤学的采访中，也讨论了onvansertib联合FOLFIRI（伊立替康）和贝伐单抗治疗KRAS突变的mCRC患者的Ib/II期研究。他还预测了这项研究的结果将如何影响CRC（结直肠癌）的治疗前景。根据这次采访，我们了解到：大量数据表明，FOLFIRI（伊立替康）与onvansertib可以产生协同效应。由于KRAS突变与预后不良和抗EGFR耐药有关，它们不能接受西妥昔单抗(Erbitux)或帕尼单抗(Vectibix)等药物。预后不良的迹象表明需要针对KRAS改变患者的新型靶向药物。
Onvansertib是一种一流的第三代、口服、高度选择性的丝氨酸/苏氨酸酶三磷酸腺苷抑制剂，根据临床前研究，它与伊立替康联用对KRAS突变的细胞有协同作用。这些临床前数据为这项研究提供了理论基础，特别是针对化疗方案，FOLFIRI（伊立替康），加上贝伐单抗，这是KRAS突变mCRC（转移性结直肠癌）患者与该研究药物联合使用的标准一线或二线治疗。并且在这项研究中，我们观察到了一些新的希望信号，“KRAS突变的循环肿瘤DNA的百分比下降了。在这些接受研究药物联合化疗和贝伐单抗治疗的患者中，我们不仅看到了放射学反应的证据，还看到了KRAS突变循环肿瘤DNA (ctDNA)减少的证据。”Ahn这样回答。“这种疾病，我们知道没有靶向药物可以影响所有KRAS基因改变。如果这种治疗方法在II期研究中确实有效，它可能最终会进入第三阶段的研究，并最终成为KRAS突变CRC患者的新治疗标准。这种疗法不仅对CRC（结直肠癌）有效，而且对其他普遍存在KRAS突变的疾病也有效。”在短短时间内，就表现出如此高的临床收益率，可谓是给研究人员吃了一剂强心剂，让他们更有信心。我们也期待该联合治疗能够成为KRAS突变CRC（结直肠癌）患者的新治疗标准，并且，对含有KRAS突变的任何疾病都有效。
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