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导管内乳头状瘤是良性乳头状病变，可分为中央型乳头状瘤(通常位于乳晕附近)及周围乳头状瘤(起源于终末导管小叶单位)。WHO(2003年版)建议不再采用乳头状瘤病的名称，因为该名称在实际工作中既被用于描述多发性导管内乳头状瘤，又被描述于导管上皮增生，容易引起混肴。导管内乳头状瘤诊断中经常会遇到如下问题： 化性乳头状瘤：中央型乳头状瘤中出现显著硬化时，可称为“硬化性乳头状瘤”，此时导管壁及其周围也可发生硬化，陷入其中的上皮索或腺管可形成假性浸润的图象，应注意鉴别，假性浸润的腺管缺乏不典型性，仔细观察部分腺管仍保留上皮和肌上皮双层结构，腺管周围常有炎症细胞浸润或含铁血黄素沉积，且腺体不浸润至周围正常乳腺组织。必要时可采用免疫组化衬染肌上皮细胞加以证实。 乳头状瘤还可发生各种继发性改变，如炎症、坏死、肌上皮增生、大汗腺化生、鳞化、皮脂腺化生、黏液化生、骨和软骨化生等等。其中需要特别引起注意的是梗死性坏死和鳞化。乳头状瘤穿刺后，或乳头状瘤的蒂或某些分支发生扭转后均可导致缺血性梗死，多发生于中央型病例。缺血性梗死与肿瘤性坏死的区别在于前者累及整个乳头，包括腺上皮、肌上皮和纤维血管轴心，可见到与坏死周围残留成分基本一致的鬼影细胞，而肿瘤性坏死仅累及腺上皮成分。缺血性梗死时，梗死周围的腺上皮可发生退变，如细胞核深染并出现多形性等，需引起注意。乳头状瘤中上皮的鳞化往往是梗死后的反应性或修复性改变，可发生于穿刺后。少数情况下鳞化可以非常广泛，加之乳头状瘤的间质发生硬化，可能会误诊为浸润性鳞状细胞癌，需要特别注意。 当导管内乳头状瘤中出现导管上皮高度增生时,需要与不典型乳头状瘤鉴别。其鉴别要点可参照普通型导管上皮增生(usual ductal hyperplasia,UDH)与不典型增生的鉴别诊断。 1导管内乳头状癌(IntraductalPapillary Carcinoma)? WHO(2003年版)对导管内乳头状癌的定义为：90%的乳头状结构缺乏肌上皮细胞或低级别导管原位癌区域占据整个乳头状病变的90%以上。由此可见导管内乳头状癌有两种形态学模式，第一种具有经典的分支乳头结构，较为纤细，乳头往往衬覆柱状上皮细胞，90%以上的乳头状结构缺乏肌上皮细胞。第二种形态学模式含有纤维血管轴心，但分支乳头结构并不明显，衬覆细胞主要以筛状、实性或微乳头状等低级别导管原位癌形态出现，低级别导管原位癌的区域超过乳头状病变的90%。这两种形态学模式可以单独存在，也可以同时存在。导管内乳头状癌主要需与导管内乳头状瘤作鉴别，鉴别要点如下。导管内乳头状瘤时细胞类型以上皮细胞和肌上皮细胞为主，可伴有大汗腺化生、泡沫样组织细胞，成分较杂。另外细胞大小、形态不一，核染色质淡染，分支乳头中的细胞高度大于细胞宽度，细胞核短、胖，不拥挤。乳头间质丰富，低倍镜下乳头呈“粉红色”间质内常伴有钙化。导管内乳头状癌时仅有上皮细胞，一般缺乏肌上皮细胞、泡沫样组织细胞、大汗腺化生。另外细胞大小、形态较一致，呈实性，筛状或微乳头状结构。细胞核深染，染色质粗，乳头纤细，低倍镜下乳头呈“蓝色”。分支乳头中的细胞高度是宽度的数倍，细胞较拥挤，常呈假复层，细胞核细长。钙化常位于导管腔内或筛孔内。部分乳头状癌在肿瘤细胞间或肿瘤细胞靠近基膜处可出现胞界清楚，胞浆淡染或透亮的细胞，易与肌上皮细胞混肴，造成诊断困难。此时仔细观察透亮细胞的核，发现其与周围上皮细胞的细胞核一致，因而仍是上皮细胞而并非肌上皮细胞，必要时借助免疫组化证实其上皮性质。这种经典上皮细胞与上述肌上皮样细胞同时出现的现象，称为二态性(?dimorphic?)。 2不典型乳头状瘤(Atypicalpapilloma) WHO(2003年版)中所谓不典型乳头状瘤的定义是指乳头状瘤的局部有导管上皮不典型增生(具有低级别核型)，其形态可与不典型增生或低级别导管内癌相似。遗憾的是，WHO中除了给出定义外，未对不典型乳头状瘤进行任何进一步的描述。目前文献中诊断不典型乳头状瘤的标准也不统一，主要有两种意见。MacGrogan等对不典型乳头状瘤划定了一个“量”的界限，在导管内乳头状瘤中，若<10%的区域出现不典型增生，则诊断为伴有灶性不典型性的乳头状瘤;若不典型区域>10%但<1/3，则诊断为不典型乳头状瘤;若1/3~90%的区域出现低级别导管内癌形态，则可诊断为起源于导管内乳头状瘤的导管内癌(DCIS arising in an intraductal papilloma)。Page等采用了不同标准，当乳头状瘤中不典型增生的范围≤3 mm时为不典型乳头状瘤，若超过3 mm，则可诊断为起源于导管内乳头状瘤的导管内癌。虽然上述两种标准采取了不同的“量化”标准，但均具有一定的主观性。这就如导管上皮不典型增生和低级别导管原位癌的诊断，目前仍缺乏完全客观的标准。如果乳头状瘤中出现细胞学足以诊断为癌的异型细胞群增生，或出现肯定的肿瘤性坏死，即使不典型区域比例小于1/3，也可诊断为“起源于导管内乳头状瘤的导管内癌”。 3浸润性乳头状癌? 癌实质以有纤维脉管束或无纤维脉管束的乳头状结构为主者。浸润性乳头状癌境界教清楚，乳头纤细或粗钝，部分区域呈实性生长。肿瘤细胞胞浆呈嗜碱性，可伴有大汗腺化生或顶浆分泌。肿瘤细胞核常为中等级别。大部分肿瘤中间质成分较少。75%的病例中存在导管内癌成分，一般为乳头型导管内癌。1/3的病例可出现淋巴管侵犯。该肿瘤常与其他类型的浸润性癌合并存在，单纯性的浸润性乳头状癌罕见。 4囊内乳头状癌(IntracysticPapillary Carcinoma) 占乳腺癌的2%以下，平均年龄65岁，大体上常表现为扩张的囊腔内存在乳头样或息肉样肿物，肿瘤平均2 cm大小(0.4~10 cm)。肿瘤的分支乳头含有纤维血管轴心，并被覆以单形性的立方或柱状细胞上皮细胞，缺乏肌上皮细胞。肿瘤细胞类似于低级别导管原位癌，可排列呈筛状、微乳头状、实体型和梭形。长期以来，人们均认为所谓的囊腔实际上是一种扩张的导管,因此囊内乳头状癌一直视为是一种导管内癌,在WHO(2003年版)中囊内乳头状癌也被视为导管内乳头状癌的一种特殊类型。但实际上这种想法并没有得到证实，最近甚至受到挑战。Collns等研究发现在囊内乳头状癌的囊壁周围并未见到阳性染色的肌上皮层，因此使用“包被性乳头状癌”(encapsulated papillary carcinoma)的名称可能更为合适。Carter等对两组患者进行了比较，一组患者为纯粹的囊内乳头状癌，周围导管不存在病变，另一组患者除了囊内乳头状癌外，周围导管还存在导管原位癌。结果发现，在第一组患者中，即使只作了局部肿块切除术，也没有患者复发。而第二组患者中，若只进行局部肿块切除，则可反复复发。因此在囊内乳头状癌的诊断时，观察周围导管是否存在原位癌改变也是非常重要的，如果存在的话则不适宜做局部肿块切除术。 5实性乳头状癌(SolidPapillary Carcinoma) 该肿瘤实际上是发生于老年妇女的一种神经内分泌癌，恶性程度较低，预后较好。下列要点有助于该肿瘤的诊断：①老年妇女，有乳头溢液;②镜下终末导管小叶单位呈膨胀性生长，其中可见纤细的纤维血管间隔，而此种纤维血管间隔也是命名其为乳头状癌的理由之一;③肿瘤细胞呈卵圆形或梭形，胞质丰富颗粒状;④细胞内或细胞外可含有黏液。部分病例可与黏液腺癌合并存在。⑤常可见到肿瘤细胞向邻近导管的派杰样扩散。⑥免疫组化染色显示神经内分泌标志物阳性。对该肿瘤的命名一直有所争议，但近年来的文献更多采用实性乳头状癌的名称。有些病理学家包括作者仍诊断这类病变为伴有或不伴浸润的神经内分泌癌。因为某些情况下乳头状结构不甚明显，而且实性乳头状癌的名称无法判断肿瘤是否存在浸润，更不能体现出神经内分泌癌的本质。当实性乳头状癌局限于导管内时,需要与伴有普通型增生的导管内乳头状瘤相鉴别。两者具有一些相似的特征,如导管上皮呈实性生长、瘤细胞可呈梭形或流水样排列、可见纤维血管间隔及乳头样结构、细胞异型性不大等等。此时上述诊断要点及免疫组化可有助于鉴别。?粗针穿刺活检在乳腺病理诊断中的应用日趋增多。文献报道粗针穿刺活检中乳头状病变约占0.73%~4%。粗针穿刺活检诊断为含有不典型增生，导管原位癌或浸润性癌的乳头状病变均需进一步切除。但对粗针穿刺活检中的良性乳头状病变是否需要进一步切除目前仍有争议。有不少文献仍主张进一步的切除。主要原因如下：一是由于乳头状病变常伴有局灶的不典型性或癌变，而粗针穿刺活检取材局限，有可能遗漏了这些病变。文献报道粗针穿刺活检为良性者，切除标本有更重病变者可高达25%;其次粗针穿刺活检对某些乳头状病变的病理诊断较困难，需要将病变完整切除才能作出明确诊断。有文献指出，若经过与影像学对比，病灶完全切除，且诊断与影像学诊断相符合时，对良性乳头状病变也可进行密切随访。? 由于乳头状结构质地较脆，因此在针吸或针穿后，会在进针位点发生一定的形态学改变，包括出血、坏死、肉芽组织形成等。其中需要引起特别注意的是所谓的上皮易位(Epithelial Displacement)现象。Nagi等报道上皮易位可见于各种类型乳头状病变的穿刺操作，在穿刺点、针道、淋巴道、甚至腋窝淋巴结中均可发生。形态学上表现为乳腺间质内散在分布上皮细胞巢，周围夹杂有红细胞、炎症细胞以及吞噬有含铁血黄素的巨噬细胞，但促纤维组织增生性反应不明显。这些上皮巢周围肌上皮细胞可不明显，因此免疫组化的帮助意义并不大。对空心针穿刺未诊断为浸润性癌的乳头状病变，切除标本诊断浸润性癌时应特别注意。要避免根据穿刺位点的形态学改变作浸润性癌的诊断，需特别注意病变周边有无出血、肉芽组织形成及机化等改变。? 乳头状病变的诊断主要依赖组织学形态，但当组织学诊断有困难时，免疫组化往往能提供重要的辅助诊断信息。主要包括三个方面：①通过肌上皮标志物的检测，了解乳头状结构内及导管周围肌上皮是否存在;②通过ER染色，有助于鉴别伴有导管上皮高度增生的乳头状瘤和不典型乳头状瘤/导管内乳头状癌。③通过高分子量CK，尤其是CK5/6染色有助于鉴别伴有导管上皮高度增生的乳头状瘤、实性乳头状癌及不典型乳头状瘤/导管内乳头状癌。高分子量CK(CK5/6及34BE12)在伴有导管上皮高度增生的乳头状瘤中呈上皮细胞阳性,其余肿瘤细胞都呈阴性。肌上皮标志物(P63及SMA)在伴有导管上皮高度增生的乳头状瘤中乳头内肌上皮细胞阳性，其余常缺如肌上皮细胞。 |
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