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来这里找志同道合的小伙伴！ 关注“未来生物FBio”（点击上方蓝字关注）—关注生物前沿科技，引领未来发展趋势。 什么是溶瘤病毒溶瘤病毒是能够特异性地在肿瘤细胞内复制并造成细胞裂解但是不影响正常细胞的病毒。溶瘤病毒的肿瘤治疗始于19世纪末，与病毒的发现几乎是平行的。1896年一个42岁的女子的白血病在一次疑似流感后忽然痊愈了。 后来（1912年），一个叫Page的医生报道了一个晚期的宫颈癌病人在注射狂犬病疫苗后病情有缓解。还有一个四岁的孩子在感染了chickenpox 之后，他的淋巴性白血病出现了暂时的消失。 现代的溶瘤病毒疗法现代溶瘤病毒治疗是随着分子病毒学的发展而重新萌芽的。分子病毒学技术使得人们对于病毒基因组的改造和重组成为可能。在对病毒基因进行改造之后，能够大大地提高病毒的肿瘤特异性，并且由于病毒能够携带外源性基因，因此也是基因治疗的高效载体。目前全球对溶瘤病毒的研究已经逐渐蓬勃开展，多达20种的病毒正在被研究成为溶瘤病毒。其中有3-4个病毒已经在美国和欧洲进行III临床试验，业内报道有相当好的疗效。前几年美国最大的生物医药公司AMGEN（安近）以10亿美金买下了英国一家小公司的以单纯疱疹病毒（HSV-1）为基础的溶瘤病毒（OncoVex， 商品名talimogene laherparepvec），2014年顺利地完成了III期临床，并且即将取得FDA的临床许可正式上市销售。AMGEN的成功，极大地推动了溶瘤病毒的全球研发和商业开发。目前许多跨国药企都开始建立或者收购类似的项目了。 溶瘤病毒与肿瘤疫苗肿瘤生长必须要对机体的免疫系统加以抑制。但是这种免疫抑制一方面有全身的影响，更重要的是与肿瘤内的微环境相关。这是因为肿瘤细胞分泌一些因子，对侵入肿瘤内的免疫细胞进行了调教，让它们变成了非攻击型的细胞。例如非特异性的免疫细胞巨噬细胞就从攻击性的M1型变成了养护型的M2型，不仅不杀肿瘤，反而诱导新生的血管生成，分泌许多生长因子来营养肿瘤。同样的，肿瘤微环境使得T细胞也失去了攻击性。近年来蓬勃开展的肿瘤的免疫疗法，就是用各种手段一方面阻断肿瘤诱导的免疫抑制及其抑制因子，一方面激活免疫细胞的抗肿瘤活性。例如在临床上被非常看好的CAR-T技术就是用肿瘤特异性表达的抗原作为靶向，以基因工程的方法对来自病人自身的T细胞进行改造，使之能够与该抗原结合并同时激活T细胞的杀伤功能，然后再回输给病人来达到杀伤肿瘤的作用。临床上另一个非常有希望的肿瘤免疫疗法是用能够取消肿瘤免疫抑制的抗体治疗。例如PD-1和PD-L1的人源化抗体疗法就是用抗体阻断PD-1与PD-L1这对造成免疫抑制的蛋白使得肿瘤细胞失去免疫抑制的功能而使得病人自身的免疫细胞能够有效地攻击肿瘤。 溶瘤病毒与免疫治疗结合将有巨大的协同功能 在溶瘤病毒诱导的免疫反应中，机体的免疫系统攻击被病毒感染的细胞的目的是限制病毒的扩散。免疫系统反应越强，虽然能够很快出现肿瘤的消退，但是随着被感染的肿瘤细胞的迅速清除，病毒也被清除了，于是残余的肿瘤细胞能够继续生长。因此仅仅用溶瘤病毒来激活免疫反应是不够的，必须在激活免疫反应之余能够引导免疫细胞去继续地杀灭尚未被感染的肿瘤细胞才行。在另一方面，目前方兴未艾的免疫治疗也有其不足之处：首先CAR-T疗法需要在体外对病人的T细胞转入相关的免疫攻击基因然后再回输病人体内，体外的转让效率是一个重要的限制因素，而且目前CAR-T方法在实体瘤上的有效性还待证实；对实体瘤有效的PD-1/PD-L1 阻断剂则仅仅在30%左右的病人身上有效，其余病人无效的一个重要原因是实体瘤内缺乏足够数量的对PD-1/PD-L1阻断剂有反应的免疫细胞侵润。 溶瘤病毒与现行的免疫疗法结合将产生巨大的协同作用，尤其是对实体瘤的治疗。这是因为： |
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