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AZD9291（奥希替尼、泰瑞沙，本文后面都以泰瑞沙简称）是非小细胞肺腺癌的第三代靶向药物，关于这个药物耐药以后的解决思路困扰着大家，如何去更好地解决泰瑞沙的耐药问题。如用兵打仗一样，我们首先需要明确的是究竟是什么导致了泰瑞沙的耐药，才有可能采取相应的对策。因此不管是二代基因测序、数字PCR、重新病理活检等等，都是希望去探明究竟是什么导致了泰瑞沙的耐药。  癌度之前的文章给大家介绍了EGFR基因的C797S突变位点是一个泰瑞沙的耐药原因，如果C797S和T790M是在不同的染色体上（反式构型）则使用一代和三代药物联合，如果这两个突变位点在同一条染色体上（顺式构型）则无药可用。 但是导致泰瑞沙耐药的机制并不是C797S一种，本篇文章癌度将会为大家分析另外一种耐药的机制BIM的缺失多态性，以及这种耐药问题如何克服的研究数据。 非小细胞肺癌中，BIM缺失多态性导致肿瘤细胞对EGFR的靶向药物耐药，如吉非替尼、厄洛替尼。但是否BIM缺失多态性会导致第三代靶向药物泰瑞沙（AZD9291）耐药呢，假如确实BIM缺失多态性导致了泰瑞沙的耐药，使用什么方式去克服呢？在本文，癌度带大家一步步地了解。  名词解释 泰瑞沙：奥希替尼、AZD9291是非小细胞肺腺癌中EGFR靶点的第三代靶向药物，克服EGFR基因的T790M突变导致的对吉非替尼、厄洛替尼的耐药问题。 BIM缺失多态性：BIM是BCL-2（B淋巴细胞瘤-2）样蛋白11，可激活细胞中的程序性细胞死亡（也被称为凋亡通路）。有数据统计表明12.8%的亚洲人存在BIM缺失。研究表明BIM缺失是亚洲患者使用EGFR TKI更短PFS（无进展生存期）的一个独立预测因素，BIM缺失的患者PFS为4.6个月，野生型的患者为8.6个月。 伏立诺他(vorinostat)：一种组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，能通过诱导细胞分化、阻断细胞周期、诱导细胞调控而发挥作用。治疗加重、持续和复发或用两种全身性药物治疗后无效的皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL，一种非霍奇金淋巴瘤）。 PC-9细胞：携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌细胞系，该细胞系没有BIM缺失。 PC-3细胞：携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌细胞系，该细胞系是杂合型的BIM缺失，也就是两份基因拷贝，一份是缺失突变的。 PC-9BIMi2-/-细胞：携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌细胞系，该细胞系纯合性BIM缺失。两份基因拷贝全部是BIM缺失的。  图1：BIM缺失的肺癌细胞系对EGFR靶向药物耐药 如上图1所示，在肺癌的细胞里，存在BIM缺失的细胞系，不管是PC-3和PC-9 BIMi2-/-都对EGFR的靶向药物耐药。即一代的吉非替尼、二代的阿法替尼和三代的泰瑞沙（奥希替尼、azd9291），在存在BIM的癌细胞系里，都不能有效地促进癌细胞凋亡了，实际临床的表现就是耐药。而对照PC-9细胞系里使用靶向药物，癌细胞的凋亡比例很大（图1的黑色柱状图）。 在动物模型的体内试验里，我们可以看到如果奥希替尼和伏立诺他联合可以解决BIM缺失导致的奥希替尼耐药。  图2：动物体内试验，奥希替尼替尼和伏立诺他联合使用克服BIM导致的耐药 如图2所示，对于不存在BIM缺失的PC-9肺癌细胞接种的老鼠模型，奥希替尼可以将肿瘤缩小。对于存在BIM缺失的PC-9 BIMi2-/-接种的老鼠模型，这个时候单独使用奥希替尼不能让肿瘤病灶缩小（右图的蓝色柱状图），单独使用伏立诺他也是不行的。如果将奥希替尼和伏立诺他两种药物联合，则可以将肿瘤缩小（图2红色方框内的黄色柱状图）。 这是一篇不长的研究，给我们展示了azd9291的另外一种可能的耐药机制，因为当泰瑞沙（AZD9291）耐药后，耐药的原因是多个方面的。有可能是C797S突变，有可能是MET扩增，还有可能是下游的KRAS基因激活突变等等。 还有一小部分可能是出现了分型转化，今天的文章癌度给大家介绍了BIM缺失，这是EGFR第一代靶向药物的耐药机制，其也可能会导致第三代EGFR的靶向药物泰瑞沙耐药。但是BIM耐药的问题，可以通过第三代靶向药物奥希替尼和伏立诺他（组蛋白去乙酰化酶抑制剂）联合来克服。  本篇研究是研究性质的论文，试验是在细胞学、动物试验里进行的，因此没有通过严格的临床试验证明泰瑞沙和伏立诺他联合，可以解决BIM缺失多态性导致的奥希替尼耐药，这并不能构成治疗依据，但是却为泰瑞沙耐药的患者提供了一线思路。 建议泰瑞沙耐药的患者在明确耐药原因时，也就是在做基因检测时，使用新发的耐药后长出的组织样本，着重咨询一下基因检测公司是否可以包含BIM缺失这个项目，因为不是所有的泰瑞沙耐药都是C797S的问题，具体究竟是那种耐药原因导致的问题，只有明确到了，才有后续的解决方案，如寻找入组这两种药物组合的临床试验等。 癌症患者交流群 癌度已经细分出肺部肿瘤群、小细胞肺癌群、妇科肿瘤群、胃肠肿瘤群、肝胆肿瘤群、血液病淋巴瘤群以及食管癌群，并在各群配备专业人士帮助大家解决治疗过程中的各种问题。 |
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