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46，XX男性综合征(XX male syndrome)(OMIM 400045)是指具有46，XX核型伴睾丸发育的性发育异常，亦称性反转综合征，是小儿性发育异常中的一组特殊疾病，其分子病理机制尚不完全明确。目前临床惯于将其分为Y染色体性别决定基因(sex-determining Region on the Y Chromosome，SRY)基因阳性与SRY基因阴性两组，前者发病居多，后者仅占10%左右，两者在不同年龄阶段表型差异甚大。综合分析上海交通大学医学院附属瑞金医院儿内科2010年8月至2014年8月收治和随访的5例46，XX男性综合征患儿的临床及分子基因资料，旨在不断提高医生对此类疾病的认识。 病例资料 一、研究对象 5例46，XX男性综合征患儿，就诊年龄1～14.9岁，分别来自上海、江苏，均为汉族；出生时胎龄37～40周，出生体重3 200～4 000 g。自然分娩出生者1例，剖宫产出生者4例。所有患儿双亲均非近亲婚配，无类似家族史。所有家长均被告知同意，研究方案报备院伦理委员会[(2013)临伦审第(21)号]。 二、入组标准 (1)染色体核型为46，XX，并排除其他染色体异常；(2)B超或病理检查提示双侧性腺为睾丸和(或)卵睾组织；(3)外生殖器呈正常男性或男性化不足畸形；(4)以男孩性别抚养。5例患儿以SRY基因检测分为SRY基因阳性1例和SRY基因阴性4例。 三、体格检查 1例SRY基因阳性患儿因矮小就诊，身高(参照同年龄男性身高标准)为-2.51身高标准差分值，外生殖器正常男性化，无隐睾，无小阴茎。4例SRY基因阴性患儿身高-0.02～-1.32身高标准差分值，其中3例具有尿道下裂伴隐睾及小阴茎，2例在青春期出现乳房发育。上述3例外生殖器畸形者行性腺活检病理证实是发育不良的睾丸组织和(或)卵睾组织。5例患儿均无特殊面容，骨龄与实际年龄相近，均未发现子宫和卵巢(表1)。
表1 5例46, XX男性综合征患儿初诊时一般情况
注：a示手术矫形；SRY分型：Y染色体性别决定基因分型，多为阳性和阴性；SDS：标准差分值；Prader分型：外生殖器男性化程度分型，分为5型；EMS评分：外生殖器男性得分，包括阴囊是否融合、有无小阴茎、尿道口开口位置及左右性腺位置 四、实验室检查 1．生化和内分泌激素测定： 5例患儿血生化、甲状腺功能、肾上腺功能、电解质及血清肿瘤标志物未见异常。4例行人绒毛膜促性腺激素(HCG)激发试验评估性腺功能。3例幼龄患儿(例1、2、3)血清睾酮、双氢睾酮基础水平均较低，经激发后可有明显升高；行促性腺激素释放激素激发试验示垂体促性腺激素激发峰值水平也可升高。另2例青春期患儿血清睾酮、双氢睾酮基础水平仍低于正常均值。3例外生殖器畸形患儿血清抑制素B水平均偏低(表2)。
表2 5例患儿血清激素水平
注：a示手术矫形后；LH：促黄体生成素，FSH：促卵泡生成素，DHT：双氢睾酮，AMH：抗苗勒管激素；-为无数据 2．分子遗传学检查： SRY阳性者(例1)行Y染色体上与生精相关的候选基因(DAZ、RBMY、DBY、AMELY)的检测为阴性，并行FISH(Vysis公司产品)检测示其SRY基因易位至1条X染色体短臂末端。SRY阴性患儿(例2、例3、例4)行全基因组拷贝数变异(CNV)芯片(Illumina Infinium Human 660w-Quad Bead Chip)检测，发现例2的SOX9基因(chr17：70117161-70122560, Hg19)上游有约80 kb的基因拷贝数重复变异(位置在chr17：69518528-69598217)；例3的12号染色体上有一约1.02 Mb的大片段杂合性缺失区域(LOH)，其中包含DHH基因。例5行MLPA(荷兰MRC公司Salsa MLPA p185)检测，发现其SOX9基因及其上游基因有一段大小约1 259 kb的基因拷贝数扩增(位置在chr17：70117161-70122560及chr：68617165-69876388)。CNV芯片实验数据由cnvPartition3.2.0软件处理计算，MLPA数据处理由Coffalyser软件进行处理。 讨论
46，XX男性综合征于1964年首次报道，临床较少见，在XX性发育异常中是原始性腺发育不良的重要病因，在男性新生儿中的发病率约为1/20 000[1]。临床常见特征为外生殖器外观呈男性或似男性，故多以男孩抚养。本组5例46，XX患儿出生后亦均以男孩抚养，且原始性腺分化为睾丸或卵睾。 SRY基因阳性的46，XX男性综合征由于幼年时无外生殖器畸形，临床表型多为'正常'男性[2]，一般不会引起家长关注而就诊，多于成年后因睾丸发育偏小、不育(缺失Y染色体及生精相关基因)或男子乳房发育就医才被诊断[3]，故在成人学科报道居多，儿科临床易于漏诊而延误诊治。值得儿科医生注意的是，这类SRY基因阳性患儿可能缺失Y染色体长臂上的身高相关基因[4]，故对照正常同龄男童身高标准往往增长滞后，本组例1是因身材矮小才就医，符合文献报道。该类型患儿的细胞分子病理主要是SRY基因易位至X染色体短臂末端所致(大多易位至X染色体，很少至常染色体) [5]。可见SRY基因易位亦能启动原始性腺分化发育男性性腺，并具一定的内分泌功能，使胚胎期苗勒管退化和华氏管发育成男性外生殖器，故临床显现为无子宫的正常男性外观。 SRY基因阴性患儿的临床特征多为出生后即发现外生殖器发育畸形，故在儿科就医相对多见。但本组4例SRY基因阴性患儿中有1例因男孩乳房发育就诊，值得临床注意鉴别诊断。不同程度的外生殖器畸形，可能与尚存的睾丸组织有关，但总体睾丸内分泌功能均有缺陷。本组患儿睾丸功能评估均提示血清总睾酮、双氢睾酮和抑制素B分泌不足，病理学检查也证实虽然存有睾丸组织，但睾丸细胞存在不同程度的发育不良，并具有未发育的原始性腺细胞，故提示由于残存睾丸内分泌细胞量的不同，SRY基因阴性患儿外生殖器畸形程度差异较大。 目前SRY基因阴性的46，XX男性综合征分子病理机制仍不明确，其涉及诸多基因缺陷[6]。近来有报道，在睾丸分化发育通路中SRY基因下游的重要调控因子SOX9基因过度表达可诱导睾丸分化发育[7]。本组例2、例5SOX9基因上游序列拷贝数变异，并覆盖RevSex关键区域。据报道该类病例均覆盖位于此特殊序列，其高度保守，可能含有睾丸发育所必需的一个或多个重要元素，是SOX9基因过表达导致性别反转的关键区域[8]。本组例5合并SOX9基因自身拷贝数重复变异，其外生殖器发育并无明显异常，呈现正常男性表型，此与韩国报道相类似[9] 。本组例3存在与睾丸发育相关的DHH基因杂合性缺失，确切机制尚有待进一步阐明。 综上所述，46，XX男性综合征临床上罕见，诊断困难，容易误诊，尽早明确外生殖器、性腺及染色体性别对于本病的早期诊断具有重要意义。深入进行分子、细胞遗传学研究有助于揭示对该疾病分子机制的新认识。 |
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