替格瑞洛新适应症获批！超1年心梗病史患者也能用

喜大普奔！从今日起，替格瑞洛90 mg和60 mg两种剂量可以为中国急性心梗患者提供从急性期早期治疗到稳定期延长治疗的全程保护。

来源｜医学界心血管频道

2017年6月27日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）正式批准替格瑞洛片（倍林达 ?）新适应症及60 mg在中国的上市申请。

在之前，替格瑞洛仅用于急性冠脉综合征（ACS）患者1年内维持给药。如今有心肌梗死病史至少1年且伴有至少一种动脉粥样硬化血栓形成事件高危因素（见临床试验 PEGASUS研究）的患者，当患者需要长期治疗时，可推荐给药剂量为60 mg 每日2次。

解读：新适应症依据从何而来？

心内科医生都知道，作为新一代P2Y12受体抑制剂，替格瑞洛上市的最强临床疗效证据来自于大名鼎鼎的PLATO研究。该研究于2009年发布，比较ACS急性期患者应用替格瑞洛（180 mg负荷剂量，继以90 mg每天2次维持1年）和氯吡格雷在预防心血管事件发生方面的疗效，证实替格瑞洛在ACS患者发病1年内的疗效优于氯吡格雷，可显著降低ACS患者心血管事件发生率，心血管死亡和总病死率，而不增加大出血风险。

但是，从病理机制来看，心梗后再发缺血事件风险并非在1年后戛然而止，而是长期存在。心梗后患者罪犯病变常愈合缓慢，且存在多个非罪犯斑块，加之持续的血小板活化及全身血管炎症，让患者的心脑血管犹如冰山下的巨型冰块，随时可能撞上事件爆发的大船。

包括APOLLO研究在内大型研究等已经证实,对于心梗后1年内无心梗、卒中事件患者，在3年内因心梗/卒中住院或死亡率高达20%，合并危险因素者预后更差。

那么，对于有心梗病史超1年的患者，长期使用替格瑞洛联合阿司匹林的双联抗血小板治疗是否有效呢？

2015年，美国心脏病学会年会公布的PEGASUS TIMI54研究结果回答了这个问题。

图1：PEGASUS TIMI54研究于2015年在《新英格兰医学杂志》上发表

与PLATO研究类似，该项研究同样是一项随机对照双盲的国际多中心研究，共纳入2万多例既往1-3年内有心肌梗死病史且伴有至少一种动脉粥样硬化血栓形成事件高危因素的患者，比较替格瑞洛联合阿司匹林与阿司匹林单药组相比，预防心血管事件的疗效和安全性。研究定义的高危因素包括这5大方面：年龄≥65岁、需要药物治疗的糖尿病、既往心肌梗死复发、多血管冠状动脉疾病证据或慢性非终末期肾功能不全。

研究证实，替格瑞洛60 mg每日两次和90 mg每日两次治疗方案联用阿司匹林在预防动脉硬化血栓形成事件(复合终点：心血管死亡、MI以及卒中)方面均优于阿司匹林单药治疗(替格瑞洛60 mg组：RRR为16%，ARR为1.27%；替格瑞洛90 mg组：RRR为15%，ARR为1.19%)。

图2：心血管死亡、心肌梗死和卒中主要临床复合终点的分析(PEGASUS研究)

虽然替格瑞洛60 mg和90 mg的疗效相似，但有证据表明涉及到出血和呼吸困难风险时，较低剂量的耐受性和安全性更好。因此，对于出血风险较小既往有心梗病史的稳定性冠心病患者，推荐长期使用新型抗血小板药物替格瑞洛60 mg，一天两次。

在PEGASUS研究中纳入了383名中国患者，结果显示中国队列与总人群相比，疗效基本一致，因出血事件导致不良反应的发生频率更低。

关于新适应症，国内外专家怎么说？

目前，双联抗血小板治疗的基石地位已无可争议，而替格瑞洛是目前唯一获批用于高危心梗后患者延长期治疗的P2Y12受体抑制剂。与氯吡格雷相比，它不需经过肝酶代谢而直接发挥效果，因此个体差异性小、抗血小板作用强，被临床和各大指南所推荐。

瑞典哥德堡大学医院傅良雄（Micheal Fu）教授在评价PEGASUS研究时说：“与安慰剂组相比，替格瑞洛90 mg组和60 mg组的心血管死亡、心梗或卒中风险分别降低了15％和16％。从出血方面来看，替格瑞洛未增加致命性出血和颅内出血的风险。我们应该向患者传递正确的信息，告知其替格瑞洛的作用好，虽然有一定副作用，但为了降低死亡率，应该首选替格瑞洛。”

著名介入心脏病学家、ESC SCAD指南主席G. Montalescot教授认为，ACS患者长期治疗应该坚持个体化，他举例说：“对于稳定型冠心病患者的二级预防，单用阿司匹林即可。对于ACS患者，通常需要使用强化双联抗血小板治疗，例如联合使用阿司匹林与强效P2Y12受体抑制剂。对于原需抗凝治疗的ACS患者，可能还需要进行三联抗栓治疗。患者的年龄、身体状况和合并症也需要加以考虑，如肾功能不全、糖尿病等也需要强化抗血小板治疗。另外还需考虑有无短期停用抗血小板药物的需要（如遇外科手术）、药物的相互作用、基因多态性等综合临床因素。”

首都医科大学附属北京安贞医院心内科主任吕树铮教授在近期接受采访时，对替格瑞洛新适应症在我国的应用的推广表示期待。他说，“目前，虽然没有指南明确表示心梗患者术后二级预防需要长期使用双联抗血小板治疗，但对于出血性不高的心梗后高危患者，则建议更长时间使用双联抗血小板治疗。”

从今日起，替格瑞洛90 mg和60 mg两种剂量都可以为中国急性冠脉综合征患者提供从急性期早期治疗到稳定期延长治疗的全程保护，用以降低这些患者的心血管死亡、心肌梗死、卒中等事件的发病率（值得注意的是，替格瑞洛60mg剂型的疗效和安全性均来源于心梗病史1年以上的患者研究，在ACS发病1年内使用尚无数据支持）。

参考来源：

Marc P. Bonaca et al, Long-Term Use of Ticagrelor in Patients with Prior Myocardial Infarction, N Engl J Med 2015; 372:1791-1800

http://mp.weixin.qq.com/s/_shDubWSb2Bq_WuLMtgkwA

http://mp.weixin.qq.com/s/CxGR7Ctand7O94AIUlNUAw

http://mp.weixin.qq.com/s/x-ALcpcdg8Kv2RgJcOArLg