CAR-T日 | 一致通过！FDA委员会评估会议实录

▎药明康德/报道

今日是诺华CAR-T疗法CTL019接受FDA委员会评估的重要日子，我们也很高兴看到FDA委员会对这款突破性疗法展现的一致支持。这意味着人类历史上首款CAR-T疗法，离最终获批上市又近了一步。在这篇文章中，我们将结合多名业内知名记者的速报，与各位读者一道来回顾这场具有里程碑意义的会议。

7：42AM

Jacob Plieth：大家早安，准备好迎接CAR-T日了吗？

7：49AM

Adam Feuerstein：各位CAR-T的忠实粉丝们，距离CTL019的评估会议开始，只有10分钟了！

7：52AM

Damian Garde：Kite Pharma的首席执行官Arie Belldegrun博士说，“今天我是诺华最大的啦啦队”。（详见今日药明康德微信公众号报道）

7：55AM

Jacob Plieth：今天我们将为大家播报整个流程，会有许多评论与想法。我们会尽全力解释其中的科学部分。

7：59AM

观众：你认为今天最大的争论会在哪里？生产流程？长期的安全性？还是其他？

8：02AM

Jacob Plieth：我认为会是生产流程与毒性。

8：07AM

Jacob Plieth：FDA做开场致辞了。请记住，这是历史上首款进入美国审评的CAR-T疗法！

8：08AM

Adam Feuerstein：FDA正在介绍今天会议的议程，他们将集中讨论CTL019的生产流程与安全性，以及诺华将如何确保患者能用上与临床试验里相同的产品。

8：08AM

Adam Feuerstein：顺便提一下，CAR-T疗法是一款定制疗法，每名患者的治疗方式都会是个体化的。

8：12AM

Jacob Plieth：FDA的Wilson Bryan博士也提到了引入突变的风险。这在过去的基因疗法中是一个隐患，但目前为止，我们还没在CAR-T疗法中见到这个问题。

8：16AM

Jacob Plieth：

8：16AM

Adam Feuerstein：

8：16AM

Adam Feuerstein：

8：16AM

Damian Garde：他们提到了CTL019的4-1BB共刺激域。诺华相信这能够解释，为啥他们的CAR-T疗法和其他疗法相比，没有出现类似的安全性问题。

8：18AM

Jacob Plieth：如果你对CAR-T疗法不了解，那么你需要知道：CTL019能结合B细胞表面上的CD19抗原；它的共刺激域4-1BB在细胞接触到抗原后，能进一步激活这些细胞。

8：22AM

Jacob Plieth：

8：29AM

Jacob Plieth：复发性或难治性的ALL患者，预后非常差。CTL019初步疗效比目前其他药物的效果都要好。

8：30AM

Adam Feuerstein：

8：31AM

Adam Feuerstein：

8：34AM

Jacob Plieth：开始进入关键了。现在他们正在讨论诺华的CTL019疗法在Morris Plains的生产流程。

8：39AM

Jacob Plieth：Oxford Biomedica将为诺华生产CTL019所需的慢病毒（lentivirus）载体

8：42AM

Adam Feuerstein：FDA直播间的人数看来已经到了上限……

8：46AM

Jacob Plieth：Oxford Biomedica的James Miskin博士介绍说，他要讨论的是“复制型慢病毒”，而不是“复制型逆转录病毒”。

8：51AM

Jacob Plieth：

8：52AM

Jacob Plieth：要记住，慢病毒载体的目的是让患者的T细胞表达CAR。

8：53AM

Jacob Plieth：Miskin博士介绍了Oxford Biomedica如何测试这些载体整合入细胞的具体位置。这很重要，因为它确保没有其他插入突变的风险。

9：00AM

Adam Feuerstein：

9：01AM

Jacob Plieth：FDA的Xiaobin Victor Lu博士说，CAR-T疗法是一种动态的“活体药物”。它的优势在于利用患者自身的细胞去治疗癌症，弱点在于这些细胞的扩增很大程度上是随机的。

9：02AM

Adam Feuerstein：

9：03AM

Adam Feuerstein：

9：08AM

Adam Feuerstein：

9：10AM

Adam Feuerstein：

9：10AM

Jacob Plieth：目前我们只在基因疗法和干细胞中见过插入突变。如果CAR在生长启动基因附近插入，在理论上可能会激活致癌基因、触发细胞变得恶性。目前我们还没有在CAR-T疗法中见到这一现象，这或许是因为成熟的T细胞更难变得恶性。

9：16AM

Adam Feuerstein：

9：17AM

Jacob Plieth：诺华疗法中不同的T细胞来源，对于Juno的JCAR017疗法可能也是个好消息。这款CAR-T产品使用的是固定比例的CD8+/CD4+ T细胞。

9：20AM

Adam Feuerstein：要注意，今天唯一的投票会是考虑CTL019的疗效与安全性，并觉得它的风险与收益。但今天会议中讨论的生产流程等问题会非常重要，FDA要求这个小组强调这些问题。

9：26AM

Adam Feuerstein：

9：26AM

Adam Feuerstein：

9：29AM

Jacob Plieth：他们正在讨论整个流程需要的时间（22天），这是Eliana和Juliet试验的关键。

9：29AM

Adam Feuerstein：

9：33AM

Jacob Plieth：诺华表示，目前尚未看到CAR-T细胞的输注与细胞因子释放综合征之间的关联。

9：33AM

Jacob Plieth：国家儿童医学中心的Catherine Bollard博士深入询问了CAR被错误转导至恶性B细胞中的相关问题。

9：45AM

Adam Feuerstein：成人患者和儿童患者会得到同样剂量的CAR-T细胞吗？不，剂量取决于患者的体重。

9：48AM

Adam Feuerstein：在关于生产流程的讨论中，我还没有听到会严重影响诺华CTL019疗法获批的任何重大问题。许多人提出了很好的问题，诺华也应对得很好。

9：49AM

Jacob Plieth：我同意Adam的观点。CAR-T的生产方显然已经深入仔细地思考过这些问题。

9：51AM

Jacob Plieth：有人问Eliana试验中，患者的等待问题。诺华强调说他们在Morris Plains的生产基地能满足需求。

9：54AM

Adam Feuerstein：很有意思……诺华将安排一支团队，负责每一款个体化CAR-T疗法。一般来说，药物的生产流程是“去个体化”的。没有人知道一片药片会用来治疗哪名患者。但诺华与它的员工会和患者建立起个人联系。

10：22AM

Adam Feuerstein：休息过后，我们将听到来自患者的声音。

10：34AM

Damian Garde：“这是一款展现出患者收益的产品，我认为我们目前的目标是找到最佳的安全性与平衡点”——国家癌症研究所的James Gulley博士说。

10：35AM

Damian Garde：“这款疗法的挑战在于技术在不断变化，它的生产流程中有许多复杂的环节，因此技术上的风险很高”——City of Hope的Larry Kwak医生说。

10：43AM

Damian Garde：Kwak医生说：“目前的临床结果非常卓越，我不认为这些担忧会影响到它。”

11：00AM

Adam Feuerstein：会议比想象中快了1个小时，现在进入午休时间。

12：25PM

Jacob Plieth：

12：26PM

Jacob Plieth：

12：27PM

Jacob Plieth：

12：54PM

Adam Feuerstein：22名患者没有继续试验，其中9名是由于无法产生CAR-T。

12：54PM

Adam Feuerstein：20%的患者出现3级细胞因子释放综合征，级别为4级的患者比例为25%。但没有患者由于细胞因子释放综合征复发而死亡。

12：59PM

Adam Feuerstein：诺华传递的信息是说：我们考虑了许多细胞因子释放综合征的控制手段，我们知道该怎么做。这会如何让CAR-T疗法变得更广泛？

1：03PM

Adam Feuerstein：如何让CTL019的使用更安全？全美有30-35所中心必须得到认证和培训。每个中心都有诺华员工负责治疗。

1：19PM

Adam Feuerstein：这张图片很好地说明，CAR-T疗法为什么是突破性的。

1：19PM

Adam Feuerstein：

1：31PM

Jacob Plieth：很难想象CTL019最终不会得到批准，这个消息对Kite和Juno来说，都是一条明确的道路。

1：40PM

Adam Feuerstein：

1：41PM

Adam Feuerstein：

1：42PM

Adam Feuerstein：委员会主席要求诺华说清是否有脑水肿出现，诺华的回答是“没有”。

2：02PM

Jacob Plieth：

2：18PM

Adam Feuerstein：今天看来对CAR-T领域是个好日子！

3：02PM

Jacob Plieth：Tom Whitehead登场了，他是CTL019试验首名患者的父亲（详见今日药明康德公众号报道）。

3：03PM

观众：患者故事总是让我泪流满面。

3：20PM

Adam Feuerstein：开始投票了！！！

3：20PM

Adam Feuerstein：收回刚才的话，委员会主席忘了还有一个议程。

3：21PM

Adam Feuerstein：主席一定是和我们一样，难以抑制想投票的激动心情。

3：21PM

Adam Feuerstein：

3：22PM

Adam Feuerstein：现在才是真正的投票。

3：23PM

Jacob Plieth：一致通过！

3：24PM

Jacob Plieth：Cripe博士说，这是我这辈子最激动的时刻！

3：28PM

Damian Garde：这款疗法满足了巨大的需求。我代表患者，向研发人员表示感激！

注：以上均为美国东部时间。

参考资料：

[1] STAT Live Blog: Chat with STAT’s biotech team as they analyze a crucial FDA meeting on experimental CAR-T cancer treatment

[2] FDA官方网站