Graves病

Amanda温 2017-07-13

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概述

甲状腺^[1]

Graves病又称毒性弥漫性甲状腺肿，是一种自身免疫性甲状腺疾病，其确切机制尚不明确。患者血清中存在多种自身抗体，特别是针对TSH受体的甲状腺刺激抗体，与Graves病的甲状腺功能亢进有关。甲状腺弥漫性肿大，滤泡细胞增生，并有淋巴细胞浸润，部分患者可伴有球后结缔组织增生和眼外肌水肿，引起突眼。根据美国第三次国家营养调查(NHANES III)数据1，Graves病的患病率在1%-2%。

临床表现

本病多见于女性，男女之比为1：4-6，以20-40岁者最多见。典型的临床表现主要包括高代谢症群、甲状腺肿大和眼病三个方面。但少数老年患者高代谢的表现不明显，反而表现为乏力、心悸、厌食、抑郁、嗜睡等，称之“淡漠型甲亢”。随着诊断技术的提高，近年来轻症和不典型病例逐渐增多。典型的病例常有如下表现。　　

高代谢症群常有怕热、多汗、皮肤潮湿。患者常有低热，严重病例如发生甲亢危象时出现高热。　　

心血管系统心慌、气短，活动后明显，常表现为窦性心动过速，部分患者可有心律不齐如早搏、房颤等。病程长、病情严重者还可能出现心衰、心脏扩大等。在一项超过2000例的60以上老年甲亢患者的调查中,28%存在由于甲状腺高功能导致的房颤。　　

消化系统

胃肠蠕动增加，食欲亢进，大便次数增加，但由于分解代谢增加，体重反而下降。甲状腺激素对肝脏有直接毒性作用，部分患者可有肝脏肿大和转氨酶升高等。　　

血液系统

外周血白细胞总数偏低，淋巴细胞、单核细胞比例和绝对值增加，偶有贫血。　

皮肤改变

小部分患者可有典型的对称性粘液性水肿，多见于小腿胫前下段，也可见于足背、膝部或上肢等。局部皮肤多增厚，粗糙，色素沉着等。　　

运动系统

主要表现为肌肉无力，少数患者可发生甲亢性肌病。以肩胛带和骨盆带肌群受累为主。Graves病有1%伴发重症肌无力。　　

生殖系统

女性患者常有月经稀少，周期延长，部分患者仍可妊娠、生育。男性主要表现为阳萎，偶有乳房发育。　　

神经系统

常有易激动，精神紧张、失眠，部分患者可有焦虑、多疑甚至幻觉等。手颤，腱反射活跃，反射时间缩短。　　

甲状腺肿

多数患者甲状腺呈弥漫性肿大，多质软，由于甲状腺的血流增多，在上下叶的外侧可闻及血管杂音和扪及震颤。　　

眼征

眼征包括以下几种：

①眼裂增宽（Darymple征）。少瞬和凝视（Steelwag征）；

②眼球内聚不良（Mobius征）；

③下视露白（Von Graefe征）；

④眼向上看时，前额皮肤不能皱起（Joffroy征）　　

（1）非浸润性突眼又称良性突眼，多为对称性，主要改变为眼睑及眼外部的改变，球后组织改变不大，突眼度小于18mm。　　

（2）浸润性突眼又称内分泌性突眼或恶性突眼，较少见，病情多较严重，多伴随甲亢发生，也可见于甲亢不明显或无高代谢症群的患者，主要由于眼外肌和球后组织淋巴细胞浸润和水肿所至。

实验室检查

（1）甲状腺激素测定：甲亢患者总T3、T4水平增高，但总甲状腺激素受甲状腺结合球蛋白的影响，在考虑到可能有TBG异常的情况下，应测定游离T3（FT3）、FT4。FT3和FT4测定结果不受TBG的影响，与总T3、T4相比能更好地反映甲状腺功能，但FT3和FT4在血液中含量很低，对测定质控的要求较高。　　

（2）促甲状腺素（TSH）测定：TSH刺激甲状腺激素的合成，同时又受甲状腺激素的反馈调节。甲亢时，TSH受抑制，用敏感方法测定TSH值低于正常，是诊断甲亢敏感的指标。　　

（3）甲状腺摄131I率测定：甲亢时摄碘率增高，3小时大于25%，24小时大于45%，高峰前移，目前已不作为甲亢诊断的常规指标，但对鉴别甲状腺毒症的原因仍有一定意义。　　

（4）TSH受体抗体（TRAb或TSAb）：TSAb与Graves病患者发生甲亢有关，未治的Graves病患者TSAb阳性率大于90% 。测定TSAb对甲亢的诊断、治疗效果及预后判断均有意义。　　

（5）甲状腺核素静态显像：主要用于对甲状腺结节性质的判定，对结节性甲状腺肿伴甲亢和自主高功能腺瘤的诊断意义较大。

诊断和鉴别诊断

就医^[2]

典型的Graves病患者，根据高代谢表现、甲状腺弥漫性肿大及血清中甲状腺激素水平增高，诊断并不难。但轻症患者或老年及儿童患者，表现常不典型，需借助全面的实验室检查综合分析判断。　

鉴别诊断：

①神经官能症，

②自主性高功能甲状腺腺瘤等，只要考虑到Graves病的可能，鉴别诊断并不难。

③与桥本甲状腺炎、无痛性甲状腺炎及亚急性甲状腺炎甲亢期鉴别，各种甲状腺炎早期阶段均可能由于甲状腺滤泡的破坏而出现血清甲状腺激素水平升高，并可出现相应的高代谢表现，易与Graves病混淆，但甲状腺炎所致的甲状腺毒症表现常常是一过性的，数周后甲状腺激素水平多可恢复正常甚至偏低，如行甲状腺摄碘率测定，甲状腺炎患者常显示摄碘率很低，与Graves病的摄碘率增高明显不同，此外，亚急性甲状腺炎患者还有甲状腺区域疼痛、发热及血沉增快等表现，也易与Graves病鉴别。老年患者甲亢常不典型，常有消瘦、厌食、表现淡漠、心律失常等，易误诊为恶性肿瘤、心脏病等。

疾病治疗

（1）一般治疗：治疗初期应注意休息，保证营养，进食高蛋白，富含维生素的食物。　　

（2）甲亢的治疗：目前甲状腺高功能的治疗主要有三种方法，即药物治疗、手术治疗和放射性碘治疗。

药物治疗

迄今为止，药物治疗仍是多数Graves病患者的首选治疗方法，目前临床上常用药物主要有甲硫咪唑（他巴唑）和丙硫氧嘧啶（PTU）和卡比马唑等。卡比马唑在体内逐渐水解游离出甲巯咪唑而发挥作用，故其疗效与不良反应与甲巯咪唑相似，上述药物均可抑制甲状腺激素的合成，丙基硫氧嘧啶同时还有抑制T4向T3转化的作用。甲硫咪唑的半衰期约6小时,PTU大约1.5小时,二者均可在甲状腺内聚集，单剂量的甲巯咪唑抗甲状腺作用可持续24小时以上，因此对于轻中度甲亢患者可每日1次服用。药物治疗的起始剂量分别为甲巯咪唑10mg3/d或PTU100mg3/d，治疗4-6周，待甲状腺功能恢复正常后，逐渐减少药物剂量直至维持量，总疗程在1年至1.5年。如病情不易控制，可适当增加药物剂量和延长疗程。　　

治疗初期：在抗甲状腺药物治疗同时，如无哮喘、慢性阻塞性肺病等禁忌症，可加用B受体阻滞剂如心得安或氨酰心胺等，以控制心动过速等交感神经兴奋表现。既往在抗甲状腺药物治疗的同时常加用甲状腺素制剂，曾有研究表明加用甲状腺素治疗对甲亢患者有免疫调节作用，可降低甲状腺自身抗体水平，减少甲亢复发[9]。但后续多数研究不支持这一观点。在治疗过程中出现甲状腺功能低下或甲状腺明显增大时可加用左甲状腺素，主要目的是预防或纠正甲状腺功能低下。　　

a.抗甲状腺药物治疗的适应证：①症状较轻、甲状腺轻至中度肿大的患者。②青少年、儿童或老年患者。③妊娠妇女。④甲状腺手术后复发，又不适合放射性碘治疗者。⑤手术前准备。　　

b.禁忌证：对抗甲状腺药物过敏或外周血白细胞持续低于3×109/L者。　　

c.抗甲状腺药物治疗的不良反应：白细胞减少：多在抗甲状腺药物治疗1-3个月内发生，严重者发生粒细胞缺乏症（发生率<1%），此时常伴有发热和咽痛，是抗甲状腺药物治疗最严重的并发症，死亡率较高。因此在抗甲状腺药物治疗初期应每周检查一次白细胞数，如低于正常，应严密观察，白细胞持续下降、中性粒细胞绝对计数小于1500/uL时，可停用抗甲状腺药物。如发生粒细胞缺乏症，应立即停用抗甲状腺药物，积极给予广谱抗生素及集落刺激因子等抢救治疗。　　

药疹：多为轻型，极少出现严重的剥脱性皮炎。一般药疹可给予抗组织胺药物，或改用其他抗甲状腺药物。出现剥脱性皮炎趋势时，应立即停药并应用肾上腺皮质激素。　　

其他：部分患者于服用抗甲状腺药物后，可出现血清转氨酶增高，一般可减少剂量并加用保肝药物，并在严密观察下继续治疗。严重者可考虑换用其他抗甲状腺药物或停用。　　

PTU的少见副作用包括抗中性粒细胞胞浆抗体阳性的血管炎，也有少数导致肝坏死的报道。

手术治疗

对于甲状腺肿大明显，压迫邻近器官者、甲状腺较大，抗甲状腺药物治疗迁延不愈者、结节性甲状腺肿伴甲亢者、胸骨后甲状腺及不能坚持药物治疗者均应考虑手术治疗，手术治疗有效率90%以上，但需要由有经验的医生进行。

手术治疗的并发症包括：①局部出血，②喉返神经损伤，③甲状旁腺损伤或切除，④永久性甲状腺功能减退。　　

术前准备：经抗甲状腺药物治疗病情稳定、心率降至80次/分以下，甲状腺功能正常后加服复方碘溶液。从每日3次，每次3滴开始，每日每次增加1滴至每次10滴，维持2周即可手术。部分患者甲状腺功能不易控制正常，此时可加用心得安控制心率，每次20-40mg，每日3-4次，配合复方碘溶液进行术前准备。

放射性碘治疗

a.适应证：①年龄25岁以上，②对抗甲状腺药物治疗无效或因过敏及其他原因不能坚持服药者，③抗甲状腺药物治疗后复发者，④甲状腺手术后复发者，⑤甲亢伴突眼者，对重度活动性浸润性突眼，131I治疗有可能使突眼加重，可在治疗前后加用皮质激素预防。⑥有心、肝、肾疾病，糖尿病等不宜手术者。既往临床实践中放射性碘治疗仅用于成人，但由于其相对安全性，目前已有学者将该治疗方法的年龄下限降至10岁，适用于那些长期抗甲状腺药物治疗无效或复发的儿童患者。　　

b.禁忌证：妊娠或哺乳妇女。　　

c.治疗方法：剂量选择：通常以甲状腺的重量和对放射性碘的最高吸收率计算，一般根据下列公式：131I剂量MBQ（uCi）。2.6-3.7MBq（70-100uCi）X甲状腺重量（g）/甲状腺最高吸I131率。　　

治疗前后注意事项：根据以上公式计算剂量绝对不能机械地运用，必须根据病情轻重，以往治疗情况，年龄，131I在甲状腺的有效半衰期长短，甲状腺有无结节等全面考虑。服131I前2-4周宜避免用碘剂及其它含碘食物或药物。131I治疗前病情严重，心率超过120次/分，血清T3，T4明显升高者，宜先用抗甲状腺药物或心得安等治疗，待症状有所减轻，方可用放射性131I治疗。PTU具有抗辐射作用，可降低131I治疗的成功率，因此，在131I治疗前多选用他巴唑。一般抗甲状腺药物可在服131I前1周停药，然后作吸131I率测定，接着就采用131I治疗，因131I治疗疗效较慢，如服131I前曾用抗甲状腺药物治疗患者，为急于控制病情，在服131I后早期（1-2周）可再恢复抗甲状腺药物治疗。　　

d.疗效和并发症：放射性碘治疗的疗效较为确切，有效率在90%以上，疗效多在服131I后3-4周出现，约于3-4个月多数病人可达正常甲状腺功能水平。个别患者疗效差，大约1/3的患者需行第二次治疗。　　

放射性碘治疗的近期并发症较轻，颈部胀感不适，一过性甲亢症状。远期并发症主要是甲状腺功能低下，随治疗时间的延长其发生率逐渐增加，第一年甲减发生率约5%-10%，以后逐年增加，10年以上甲减发生率在50%以上。选择131I治疗主要是权衡甲亢与甲减的利弊关系。甲减发生后可用甲状腺激素替代治疗，患者可正常生活、工作，育龄妇女可以妊娠和分娩。

甲状腺危象