胃癌的规范化治疗

作者：刘凤林 闵令强

文章来源：中华消化外科杂志,2017,16( 3 )

医学是以解除患者病痛为目的而出现的，癌症作为古老未被治愈的疾病在人类历史中始终与医学相伴行。

伴随着人类文明的进步，医学从原始简单的状态逐渐分化出众多相对独立的亚专业，各亚专业的进步促进了人类对癌症的认识，同时也推动癌症规范化治疗的不断演进。

胃癌治疗的规范化是逐步形成的过程，病理学认识的深入、早期胃癌的诊断、外科手术及辅助治疗方案选择依据的确立是推动胃癌规范化治疗的重要动力，大数据时代的来临将更为细化胃癌分类及相应治疗，进一步推动胃癌规范化治疗。

一、胃癌病理学打下规范化治疗的基础

进入20世纪随着胃癌外科手术的进一步成熟及显微病理学的推广，研究者开始根据病灶宏观形态和微观结构对胃癌进行分类，包括Borrmman分型、Ming分型、Lauren分型及WHO胃癌分类等。

研究者通过分析病因和病理学类型发现：胃癌病因与病理学存在关联而且可预测胃癌患者治疗效果。溃疡癌变其癌细胞分化常较好；幽门螺杆菌引起的胃癌多为肠型胃癌，常表现为单灶起病，且肠型胃癌更易发生肝肺及胃周淋巴结转移；印戒细胞癌不但恶性程度高，常多灶起病且易向腹膜播散。

因此，行手术切除时为避免肿瘤残留，胃切除范围应该足够大，术后随访应更为积极。手术方式和病理学诊断技术的不断进步使临床病理资料大量积累，为更好反映胃癌患者病情及指导临床治疗，美国癌症联合会(AJCC)和国际抗癌联盟(UICC)等建立了癌症的TNM分期系统。

胃癌TNM分期系统较为客观地反映了胃癌患者的病情程度及其预后，指导针对不同分期的胃癌患者制订详细的治疗方案供临床医师选择参考，也为不同临床研究结果的比较提供衡量标准。

对胃癌发病机制的深入了解以及越来越多可供选择的治疗方案促使了个体化治疗的多样化，临床对各种治疗方案疗效的有效评价则推动了胃癌个体化治疗的规范化。

虽然世界范围内对胃癌的分类分期有了较为统一的认识，但是作为胃癌高发地区的日本和研究胃癌最早的欧美国家之间对于传统显微病理学诊断标准及分期形式仍有明显区别。

TCGA和ACRG对胃癌进行的分子基因分型也体现出东西方国家理念的分歧。在胃癌被真正攻克之前，这种存在于东西方国家之间对于胃癌认识和治疗的分歧将持续存在，胃癌病理学诊断的规范化任重道远。

二、胃癌早期诊断与治疗反映规范化治疗最显著的成就

早期胃癌诊断率的提高以及世界范围内胃癌治疗疗效随访结果的积累促使胃癌外科医师针对早期胃癌的外科治疗原则进行了书面化的指导规范。至今，开放D1术、D1＋术、腹腔镜辅助早期胃癌根治术及内镜下黏膜切除术或黏膜剥除术等手术方式均有了较为详细的适应证。

这些治疗原则的制订均以回顾性分析或临床研究结果为依据，同时针对早期胃癌治疗的指导原则也在新技术新证据的推动下不断规范更新。

目前检测早期胃癌筛查的途径主要为影像学和内镜检查，而血清肿瘤标志物筛查早期胃癌因为成本低廉更易实施而受到研究者的关注。但目前临床常用的肿瘤指标因为敏感度和特异度低而限制了它在早期胃癌筛查中的应用。

2016年复旦大学上海医学院顾建新团队的一项研究结果显示：血液学指标筛查胃癌可提高早期胃癌诊断率。这提示血液学指标筛查胃癌技术的成熟必将在医疗政策、临床治疗及疾病治疗疗效等方面引发重大革新。

三、进展期胃癌外科手术体现规范化治疗的核心

20世纪末，南非、中国香港、中国台湾、英国及荷兰等发起了数项针对D₁和D₂清扫术的随机对照研究。除中国台湾外，其他国家和地区的研究结果均显示：D₂清扫术后并发症发生率显著高于D₁清扫术，且两组患者生存预后比较，差异无统计学意义。

进一步分析D₂组患者并发症发生率高的主要原因之一为行淋巴结清扫联合脾胰切除术。随后的临床研究结果显示：对于未累及脾门淋巴结的胃癌患者无需为行预防性淋巴结清扫而施行脾胰切除术。

这显著提高了D₂清扫术的安全性。荷兰随访15年的研究结果显示：D₂清扫术在控制胃癌术后局部复发和延长术后生存时间上优于D₁清扫术。因此，在经验丰富的大型治疗中心推荐采用D₂胃癌根治术。

目前欧美国家外科医师已接受将D₂根治术作为可根治进展期胃癌的标准根治性手术方式。

四、胃癌联合治疗实现锦上添花到雪中送炭的转变

自成功施行首例胃癌切除术以来，外科手术一直是唯一可能治愈胃癌的治疗手段。20世纪50年代，化疗药物被应用于胃癌治疗后对胃癌的治疗理念及策略产生了巨大的影响。随着药物的研发更新以及临床疗效的确定，化疗对胃癌手术方式及手术时机的影响也越来越显著。

20世纪末至21世纪初，东亚及欧美国家针对进展期胃癌的辅助化疗进行了多项大规模随机对照研究，并且形成了具有区域代表性的胃癌辅助治疗方案。

日本的ACTS－GC及韩国、中国大陆及中国台湾进行的CLASSIC等研究结果显示：进展期胃癌患者接受D₂根治术后行单药(S－1)或者双药(XELOX)联合的辅助化疗方案可改善患者生存预后。

与东亚国家比较，欧美国家胃癌发病率较低，患者体型更大，致使欧美国家开展D₂根治术难度加大。因此，欧美国家更注重对胃癌患者进行围术期的放化疗。

英国的MAGIC研究和法国的FNCLCC/FFCD研究结果显示：进展期胃癌患者行围术期化疗可显著增加胃癌的根治率，提高患者预后。而美国INT－0116研究结果为采取术后放化疗方案提供了证据支持。

关于东西方国家对胃癌放疗态度上的差异主要原因在于D₂根治术的普及率，这在韩国及欧美国家胃癌放疗的临床研究结果上既有体现。

R₀切除是根治性手术的标准，对于肿瘤已突破浆膜层的进展期胃癌患者，先行化疗以使肿瘤降期增加R₀切除率或因担心化疗期间肿瘤进一步进展而直接手术是困扰外科医师的一个问题。

对于之前不适合手术而经过化疗后，远处转移灶及局部情况显著好转的患者，手术切除肿瘤是否可以使患者在生存预后上获益则是困扰外科医师的另一个问题。

目前，尚无证据级别较高的临床研究结果明确支持这两种理念，且当下术后常规病理学检查还停留于分子层面，对于胃癌的起源及其转移机制并不完全明了，对于化疗后肿瘤残留的评估检查可能并不完全可靠。

因此，对于新辅助治疗及转化治疗在胃癌治疗中的地位仍需进一步临床研究结果证实。

传统化疗药物通过干扰细胞内核酸代谢杀伤肿瘤细胞。经过60余年研发和改进，传统化疗药物在临床上获得肯定的同时，其疗效的进一步提高受到耐药及药物不良反应的制约。

靶向分子制剂的出现为晚期不能手术的胃癌患者提供了新的治疗途径。ToGA研究以人类表皮生长因子2(human epidermal growthfactor recepter－2，HER2)表达阳性的胃癌患者为治疗对象，其研究结果显示：HER2靶向制剂曲妥珠单克隆抗体对该类胃癌患者有效。

而在其他研究中由于未根据胃癌患者靶分子基因表达情况进行患者筛选，贝伐单克隆抗体、西妥昔单克隆抗体等分子靶向制剂在胃癌治疗研究中均以失败告终。

基因筛查技术的成熟使得以分子靶向治疗为基础的精准医疗得以快速发展。与此同时，在分子靶向制剂联合传统化疗药物可克服传统化疗药物耐药并降低其不良反应理论的影响下，传统化疗药物的临床价值还需进一步深入评估。

五、大数据时代带来胃癌规范化治疗的新契机

胃癌的规范化治疗需要在大量基础与临床研究支持下以循证医学为基础逐步完善。近代医学史上癌症研究、诊断与治疗事件的发生都与癌症研究所和癌症医院的建立密切相关。

新建大量癌症研究所和医院的同时成立了相应的医疗协会。各医疗机构在医疗协会的协调下，开展高质量的随机对照研究，其研究结果为现代医学规范疾病治疗方案提供了循证医学基础。

目前以'gastric cancer'及'gastric adenocarcinoma'为关键词在www.clinicaltrials.gov网站上可搜出注册的临床研究已达2 818项，无论是TCGA还是ACRG的癌症基因筛查工程抑或是临床研究均产生了数以亿计的庞大数据，计算机运算速度和统计学的发展使得处理这些数据成为可能，从而使我们进入了大数据时代。

目前医疗工作者倡导的个体化治疗在强调个体的同时也在进行针对个体的重新归类以期对现在胃癌分型分期系统进行重新排列调整。理论上只要数据收集规范，管理有效，数据形成一定规模后即可对胃癌患者进行更为深入细化的再分类分期。

根据各类各期胃癌患者特点进行更为精准的个体化治疗，从而使胃癌治疗更为规范化。目前，大数据时代已经来临，如何对临床数据资料进行有效留取及分析是临床工作者面临的一个重要问题。

有远见的医疗中心已经开始着手开发构建自己的数据库系统，这些数据库系统旨在分类系统采集患者信息以全面评估患者病情和个体特点，收集临床医师的治疗方案以记录反映不同团队之间治疗特色。

这类数据将带有突出的单中心色彩并体现具体疾病治疗团队的经验特点，同时将补充具有明确针对性的临床研究所无法提供的普遍数据。

单中心数据库的构建和完善有利于推进一个医疗中心胃癌治疗工作的标准化和找寻更为优越的治疗方案，从而使该治疗团队的特点更为突出，为胃癌规范化治疗提供新的视角。

六、结语

 综上，提高胃癌诊断与治疗水平是将要面对的长期问题。在胃癌被完全治愈之前胃癌的规范化治疗将是一个伴随着社会科学和自然科学进步而逐渐进化的过程，基础研究和临床研究将会继续深化外科医师对胃癌的认识。

在胃癌治疗规范化水平与当下研究成果匹配之前，外科医师将会在临床上继续以个体化治疗的形式运用当下科学技术成果，直至排除该个体化治疗方案或经过验证使其成为特定类型胃癌患者标准治疗方案之一。

大数据时代的到来为胃癌规范化治疗提供了新的机遇，同时也对国家医疗政策制订部门、医院管理层以及一线医务工作者提出了新的挑战。

转自 普外空间