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作者：刘 娜,陆 峥 来源：《世界临床药物》2016年第37卷第1期
精神分裂症的发病年龄一般在15 ～ 45 岁，多见于青壮年，平均发病年龄女性比男性晚5 年左右。女性平均发病年龄段恰好与育龄期相重叠。因此，临床接受诊治的育龄期女性精神分裂症患者不少处于围产期( 妊娠、分娩及哺乳期)，如何最大程度地保障母婴安全，减少疾病对母婴的影响，成为临床研究的热点。 1 围产期妇女面临的问题 围产期妇女需要考虑两个方面的问题，一是自身的激素水平，二是腹中的胎儿或哺乳期婴儿。首先，妊娠期胎盘能合成大量的雌激素、孕激素、绒毛膜促性腺激素和胎盘生乳素等。其中，雌激素作为谷氨酸激活剂，能促进锥体神经元释放谷氨酸，谷氨酸作用于N- 甲基-D- 天冬氨酸(NMDA) 受体，使NMDA 受体持续活化，改善精神分裂症患者的阳性症状( 幻觉和妄想)、阴性症状、认知损害和情感症状。因此，妊娠期妇女由于体内雌激素水平的升高，对女性精神分裂症患者的精神症状有一定的保护作用。分娩后，随着雌激素和孕激素水平的下降，保护性因素去除后，女性精神分裂症患者的精神症状很可能复发。 其次，腹中胎儿或哺乳期婴儿。患者的精神症状和抗精神病药物的使用都可能对胎儿或授乳婴儿造成影响。患者如果妊娠过程中的精神症状不稳定，可能引发潜在的胎盘不完整或导致胎儿中枢神经系统发育不良，增加早产、低体重儿、子痫、产前出血的风险，患者甚至可能出现自伤或自杀的行为。妊娠期精神分裂症女性患者是否需要服用抗精神病药物，以及服用哪些药物、如何选择药物剂量等，均为临床关注焦点。 2 围产期妇女的治疗研究 2.1 妊娠期 2.1.1 药物治疗 在美国食品药品管理局(FDA) 对妊娠期孕妇用药的药品安全性分级中，氯氮平评定为B 级( 动物试验证明，该类药物不会对胎儿造成危害，但没有充分的临床对照研究)，舒必利和氨磺必利分级不详，其他药物均评定为C 级( 动物试验已证明该类药物对胎儿会造成不良影响，但缺乏临床对照研究的充分证据，即尽管有潜在风险但也存在潜在利益)。因此，患者妊娠过程中是否继续服用抗精神病药物，很大程度上依赖于临床医生对风险和获益的预判，以及争取患者和家属的理解和支持。 早在1988 年，我国就有关于妊娠期精神分裂症患者治疗的随访研究，结果认为妊娠、分娩本身不会加重患者精神症状，但妊娠过程中患者不能随意停用抗精神病药物，否则仍有复发可能。研究未发现服药后出现新生儿畸形。然而，近年抗精神病药物的致畸风险不断引起关注，且研究显示其与剂量有关，剂量越大，越有可能对胎儿造成不良影响。胎儿血中蛋白含量低，抗精神病药物较多呈未结合状态进入胎儿脑内，易导致中毒或神经系统损伤。因此，妊娠前3 个月最好避免使用任何抗精神病药物；孕期服药者，药物剂量应以控制病情的最低有效剂量为限，尽可能控制剂量，并进行胎儿监测，一旦发生异常即终止妊娠。妊娠期间是否能完全停药，取决于临床对患者病情的把控，需在患者病情稳定较长时间后才可做此决定。 另外，母亲在妊娠期间服用抗精神病药物，胎儿或子代出生后的新生期还可能出现以下情况： ①撤药综合征：新生儿表现为激惹，伴喂食困难的伸舌，手姿势异常，头、手和脚震颤，可持续6 个月。可能与长期服用抗胆碱药引起胆碱能超敏有关。 ②新生儿疲软综合征和癫痫发作。 ③体质量( 体重)或身高异常：抗精神病药物可引发或恶化妊娠糖尿病，导致巨大儿( 巨大儿可致肩难产)。考虑与抗精神病药物引起的糖脂代谢异常有关。孩子7 岁以后的身高和体质量高于对照组同龄儿童，考虑与抗精神病药物长期阻断多巴胺D2 受体、引起受体超敏和刺激生长激素释放有关。前两项更常见于母亲妊娠期服用第一代抗精神病药物者。 2.1.2 电休克治疗 除药物治疗外，电休克治疗也是精神分裂症常用的治疗方法。尽管子宫内暴露电休克的胎儿偶有畸形报道，但从数量或模式上看，都不能提示是电休克所致。治疗前不建议使用阿托品，因为阿托品可引起胎儿心律失常、贲门括约肌松弛和胃反流等。无抽搐电休克所用的麻醉剂和肌松剂对胎儿的影响尚不清楚，不推荐妊娠期患者使用。在电抽搐治疗期间未见子宫平滑肌收缩，但治疗结束后，有数例子宫平滑肌收缩的报道，但这种收缩较少引起早产。 在过去50 年间，已发表300 例妊娠期间行电休克治疗的报道，仅4 例早产，未见电休克引起过早破膜的报道，故现在大多数的观点均认为妊娠期接受电休克治疗相对安全。营养不良或脱水患者对这种收缩较为敏感，故对营养不良或脱水、不能识别和表达躯体感受的患者，可应用子宫分娩计监测子宫收缩。 2.3 哺乳期 抗精神病药物可分泌至乳汁，因此母亲接受抗精神病药物治疗有可能通过乳汁影响婴儿健康。目前研究认为，任何药物在母乳中的浓度如果大于母体血浆浓度的10%，对婴儿可能产生显著影响。 部分第一代抗精神病药物在母乳中可检获，其中氟哌啶醇、奋乃静和三氟拉嗪虽能检获，但尚无临床依据能证实其对婴儿会产生不良反应。哺乳期患者服用氯丙嗪治疗，授乳婴儿常出现困倦或倦怠；患者如联合使用氯丙嗪和氟哌啶醇，授乳婴儿至12 ～ 18 个月时会出现发育延迟。阿立哌唑、氯氮平、奥氮平、喹硫平和利培酮等第二代抗精神病药物，均能在乳汁中检获。乳汁中脂肪含量较高，因此具有亲脂性的氯氮平在乳汁中的含量相对较高，接受氯氮平治疗的患者乳汁/ 血浆氯氮平浓度之比>2.5，同时婴儿肝脏代谢能力差，因此母亲接受氯氮平治疗，其授乳婴儿可出现氯氮平蓄积，导致镇静、吸奶能力差、易激惹、癫痫发作、血液并发症和神经发育延迟等，且严重时还可引起粒细胞缺乏。因此，建议服用氯氮平患者不宜哺乳。阿立哌唑和喹硫平对于哺乳期妇女及其授乳婴儿相对安全。奥氮平的安全性尚不确定，尽管大部分研究显示是安全的，但尚需定期监测授乳婴儿的血药浓度。血药浓度一旦超过一定范围，授乳婴儿可能出现嗜睡、易激惹、震颤和失眠等症状。多药联用可能影响临床对药物安全性的评估结果，例如在哺乳期间接受帕罗西汀和喹硫平联合治疗，一旦授乳婴儿出现精神和运动 发育迟缓症状，临床很难分辨是哪种药物所致，因此患者在哺乳期尽量不要接受多药联合治疗。 对哺乳期妇女的教育也很重要。患者应当主动向医生报告锥体外系不良反应、镇静作用或发育迟缓等情况。如服用第一代抗精神病药物出现锥体外系不良反应，可能需要换用第二代抗精神病药物。然而，换药前需要做一定的权衡，例如患者当前症状平稳，换药后出现症状反复，就得不偿失。推荐监测母乳药物浓度或婴儿的血药浓度。即使母乳中的药物浓度对授乳新生儿是安全的，但仍有潜在的引起发育迟滞的作用。目前没有任何一种抗精神病药物用于哺乳期妇女对子代是绝对安全的，不同药物在乳汁中的浓度差别很大，临床必须权衡潜在的利益和风险，尽可能以最低有效剂量改善精神症状，降低母乳中的药物浓度。 3 结论 综上所述，围产期精神分裂症患者的治疗需要注意以下几点： ①妊娠前3 个月最好避免使用任何抗精神病药物，孕期服药者，药物剂量应以控制病情的最低限量为宜，并进行胎儿监测，一旦发生异常即终止妊娠。 ②除了药物治疗以外，电休克治疗也是常用的治疗方法。 ③胎儿成熟但孕妇精神症状严重时可采用紧急剖宫术。 ④服药期间哺乳需加强母乳和授乳婴儿的药物浓度监测，密切关注婴儿的发育状况和其他可能出现的不良反应( 锥体外系不良反应、镇静、粒细胞减少等)。 |
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