|
本文刊于：中华胃肠外科杂志, 2017,20(06): 630-634 作者：王屹 陈功
摘要 全直肠系膜切除术仍旧首选的直肠癌局部治疗方案。新辅助放化疗的实施显著地提高了直肠癌局部控制率，部分患者甚至可以达到病理完全缓解，其无病生存期及总生存期也因此显著获益。这部分直肠癌患者如果通过临床及影像学判断为临床完全缓解（cCR），将可能不再需要全直肠系膜切除术，而进行'监测与随访' ，即'非手术治疗' （NOM）。NOM对于保全因手术而丧失或受损的肛门括约肌功能和避免手术治疗并发症具有重要的意义，是近年来直肠癌治疗的新趋势。影像学协助诊断cCR患者是NOM实施的重要环节。影像学方法，包括磁共振影像（MRI），扩散加权成磁共振成像（DW-MRI）和正电子发射计算机断层扫描（PET-CT），对于cCR的判断都存在局限性。首先，基线影像学（治疗前）尚不具备预判新辅助放化疗效果或识别cCR患者的能力。然而，通过高分辨率MRI所判断的肿瘤浸润深度、壁外血管侵犯与否、环周切缘情况及肿瘤位置，进行临床危险度分层，是直肠癌分层治疗不可或缺的一部分。因此，应用基线影像学所判断的危险因素筛选出更容易获得cCR的患者则显得更加重要。此外，新辅助放化疗后治疗效果的影像判断指标应与患者远期生存密切相关，即与NOM实施的根本目标相结合。通过高分辨率MRI所评估的肿瘤退缩分级（mrTRG）可有效识别新辅助放化疗后肿瘤负荷改变，并与患者长期生存显著相关。未来需要功能影像学乃至分子影像学来帮助筛选新辅助治疗更易获得cCR的群体并评价新辅助治疗效果。
尽管手术仍是直肠癌首选治疗方案，但随着新辅助放化疗的广泛实施及技术进步，其局部控制能力显著提高，甚至小部分肿瘤可以达到病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）。相关研究结果显示，新辅助放化疗后pCR患者的局部复发率（local recurrence，LR），无病生存期（disease free survival，DFS）及总生存期（overall survival，OS）均显著优于未完全缓解、治疗无效以及肿瘤进展患者[1,2,3]。Habr-Gama等[4]首先提出'观察与等待'策略（watch and wait），即对于临床及影像学所判断的临床完全缓解（clinical complete response，cCR）患者，不再实施全直肠系膜切除术，但需要严密的监测与随访，以便及时发现肿瘤复发并予以有效治疗，这就是直肠癌的'非手术治疗' （nonoperative management，NOM）。NOM对于保全因手术而丧失或受损的肛门括约肌功能、避免手术治疗并发症具有相当重要的意义，是近年来直肠癌治疗的一个新趋势。
鉴于此，如何应用临床及影像方法诊断新辅助放化疗后cCR，对于NOM的实施至关重要。cCR的概念提出后，至今仍未形成一致评价标准[5,6]。已发表的相关研究中，无论细节如何，cCR评价方案都需包括直肠指诊、直肠镜直视检查（含或不含病理活检）及影像学检查[5]。本文就影像学方法，特别是磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）在直肠癌NOM中的临床决策意义与价值进行探讨。
一、如何选择适宜的人群实施NOM？
pCR与患者临床预后密切相关，因此研究者期望发现能在新辅助放化疗前预测pCR的影像学征象，并据此选择患者实施NOM。Perez等[7]的研究结果显示，新辅助放化疗前影像诊断的T分期和N分期与pCR并没有显著关联。Tong等[8]的研究结果显示，以新辅助放化疗前肿瘤浸润深度<5.6 mm为阈值，预测pcr的准确性为77.5%，但是与病理t分期的降期及病理肿瘤退缩分级（pathological="" tumor="" regressive="">[9]经过多因素分析，也发现新辅助放化疗前MRI诊断的肿瘤T分期和N分期并不是疗效的独立预测因素。
基于识别肿瘤细胞密集度和代谢活性的成像本质，既往研究应用扩散加权成磁共振成像（diffusion-weighted MRI，DW-MRI）和正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography/computed tomography，PET-CT）有预测新辅助放化疗后pCR的可能性。近期发表的Meta分析显示，新辅助放化疗前DW-MRI和PET-CT对于pCR的汇总阳性预测值分别为35%和24%，汇总特异性分别为68%和35%[10]。也就是说，DW-MRI和PET-CT预测pCR的假阳性率较高，目前尚不足以成为pCR的有效影像学工具。与病理研究结果相似[11]，Mercury小组基于术前高分辨率MRI，以肿瘤浸润深度<5 mm、肠壁外脉管侵犯（extramural="" vascular="" invasion，emvi）阴性、环周切缘（circumferential="" resection="" margin，crm）阴性及与肿瘤距肛缘距离="">5 cm为标准，所定义的低度风险组直肠癌患者，其5年OS为85%，5年DFS为68%，LR为3%[12]。MRI所示的EMVI阳性直肠癌患者，其术后1年远处转移率（24.5%）显著高于EMVI阴性者（6.7%）[13]。MRI诊断的EMVI持续阳性是新辅助放化疗无效的独立危险因素；相反，EMVI从阳性转为阴性则与肿瘤病理缓解密切相关[9]。同时，MRI判断直肠癌下缘距外括约肌下缘≤5 cm是新辅助放化疗有效的独立预测因素[9]。无论新辅助治疗与否，MRI判断的CRM阳性均是局部复发的独立性危险因素[14,15]。相比于其他影像学方法，MRI的优势在于全面评价直肠癌及其预后影响因素。根据上述临床试验研究结果，ESMO指南亦将MRI所判断的肿瘤浸润深度、EMVI、CRM及低位直肠癌确定为临床危险度分层重要指标。因此，治疗前全面评价并预测患者预后风险度，对于NOM而言可能是更为重要的选择标准。近来涉及NOM的临床试验研究，纳入患者的分期前移，即AJCC/UICC T0~3及N0~1[16,17]；目的不仅是在于增加局部控制率，更重要的是减少远处转移风险和提高DFS。
二、如何评价直肠癌新辅助放化疗效果？
1. RI的形态学评价：
新辅助放化疗后诊断直肠癌完全缓解的影像学标准尚未达成，目前，影像学研究从两个形态学角度评价直肠癌新辅助放化疗效果，一是肿瘤负荷，即影像学TRG分级或肿瘤体积；二是依据AJCC/UICC标准判断肿瘤分期（yT）以及淋巴结分期（yN）。
新辅助放化疗后，直肠癌呈现不同程度纤维组织与存活肿瘤细胞混杂存在现象。Dworak等[18]依据肿瘤细胞与纤维组织的不同比例定义了直肠癌pTRG病理学分级标准，不同的pTRG分级代表着肿瘤负荷水平的差异。Fokas等[19]依据CAO/ARO/AIO-94临床试验数据进行回顾性分析，发现ypN及pTRG与10年累计远处转移率及DFS间的显著相关性。其中，pTRG4也就是肿瘤完全退缩者，10年远处转移率为10.5%，10年DFS为89.5%；即便是50%左右的肿瘤退缩，10年DFS也可达73.6%。与pTRG相比，ypT并不是10年累计远处转移率及10年DFS独立性预测因素。
依据pTRG评判标准[20]，根据MRI影像学所判断的残存肿瘤与纤维比例关系，建立了与pTRG相似的MRI肿瘤退缩分级系统（mrTRG）：mrTRG1，肿瘤组织完全退缩，各层存在少量纤维组织；mrTRG2，肿瘤大部分为大块纤维组织所代替；mrTRG3，部分肿瘤为纤维所代替（约50%）；mrTRG4，仅少部分肿瘤为纤维组织所代替；mrTRG5，肿瘤完全无退缩[21]。Patel等[14]研究结果显示，mrTRG是5年OS和5年DFS的独立预测因素。该研究将mrTRG1~3定义为反应良好组，mrTRG4~5定义为反应不良组，二者5年OS分别为72%和27%，5年DFS分别为64%和31%，差异均具有统计学意义。也就是说，应用mrTRG所判断的肿瘤治疗效果，其预测患者DFS和OS的能力与pTRG相似。
新辅助放化疗后肿瘤体积变化可反映肿瘤负荷的变化。Seierstad等[22]应用高分辨率MRI T2加权图像，由放射科医师逐层勾画具有肿瘤信号区域并累加，结果显示，肿瘤体积差异不足以区分病理肿瘤退缩。Curvo-Semedo等[23]应用DW-MRI识别肿瘤并进行体积测量，对于pCR的预测准确性可达92%。Nougaret等[24]的回顾性分析结果显示，放射科医师间判断肿瘤体积的一致性，新辅助放化疗前为0.87（95%CI：0.76~0.93），新辅助放化疗后0.81（95%CI：0.74~0.90）。在这一前提下，MRI T2加权相所示肿瘤体积缩小70%与肿瘤明显退缩以及DFS显著相关。但肿瘤体积测量也存在一些局限性：（1）对于残留肿瘤测量是否包含新辅助放化疗后的纤维组织还存在争议；（2）因为残留肿瘤的不规则及与纤维组织的混杂造成肿瘤识别与体积勾画的不准确，放射科医师自身及放射科医师间的可重复性差，数据可靠性不高，最终结果自然不尽如人意。尽管肿瘤体积与TRG分级都在一定程度上反应肿瘤负荷，但以生存期为终点的临床试验中，mrTRG与pTRG都被证实是DFS及OS的独立预测因素。
Memon等[25]的Meta分析显示，新辅助放化疗后MRI所示yT准确性为52%（95%CI：44%~59%），与直肠腔内超声（65%，95%CI：56%~72%）的差异未达到统计学意义；其判断yN准确性为72%（95%CI：10%~ 15%），与直肠腔内超声相似。而Zhao等[26]的Meta分析则显示，MRI对于yT0的诊断敏感性仅有15.3%（95%CI：6.5%~32.0%），显著低于直肠腔内超声（37.0%，95%CI：24.0%~52.1%）。就新辅助放化疗后yT准确性而言，无论MRI还是直肠腔内超声均不足为临床所用，而且，新辅助放化疗后利用MRI所判断的ymrT0预测pCR是不可行的。究其原因，主要是因为新辅助放化疗后直肠癌残留肿瘤细胞与坏死及纤维组织混杂存在，如果以AJCC/UICC为标准，不仅需要在纤维与坏死组织内发现肿瘤影像征象，还要辨别其浸润层次。就目前的影像技术而言，进行直肠癌新辅助放化疗后准确再分期是一个重大的挑战。
2. 功能影像学评价： PET-CT是判断细胞代谢活性的重要影像工具。Maffione等[27]的系统Meta分析结果显示，PET-CT判断直肠癌新辅助放化疗效果的汇总敏感性为73%，汇总特异性为77%，汇总准确率为83%；判断新辅助放化疗明显有效（pTRG2）和pCR（pTRG1）的敏感性分别为74%和71%。新辅助放化疗后，应用标准摄取值（standardized uptake value，SUV）变化判断直肠癌治疗效果并预测患者DFS和OS还处在小样本研究中，结果也并不一致[28]。
DW-MRI可显示生物组织内水分子自由运动速度，表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）是其定量指标。有效的新辅助治疗后，肿瘤细胞膜结构破坏，细胞凋亡、坏死随即细胞间隙增加等，将导致水分子自由运动速度增加，ADC值增加。研究显示，新辅助放化疗后，ADC值和DW-MRI图像中的信号改变对于pCR的预测汇总准确性分别为74%和78%[10]。相比之下，DW-MRI下肿瘤体积的改变对于pCR有更高的预测价值，其敏感性和准确性为83%和85%[10,23]。
动态对比增强MRI（dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI）技术能够提示肿瘤组织灌注及血管结构的破坏，目前主要被应用于新药一期临床试验过程中。Ktrans（容积转运常数）代表着从血管腔到血管外-细胞外间隙的流入系数，它是最常用的DCE-MRI的定量指标。对于结直肠癌而言，新辅助放化疗前，有效者Ktrans高于化疗无效者；新辅助放化疗后，肿瘤Ktrans将明显降低。但是，大多数研究尚处于探索性阶段，纳入病例数目少，结果不一致，甚至相互矛盾[29,30]。
PET-CT、DW-MRI和DCE-MRI三种方法是目前临床上和科研上常用的针对于肿瘤细胞代谢活性、细胞密度和组织血流灌注的功能影像学方法。当然，肿瘤增殖、代谢、血氧含量及血流供应状态等是极其复杂又相互影响的过程，而且经放化疗后，肿瘤细胞水肿、炎性反应、凋亡、坏死、血管结构破坏和组织灌注状态改变等将与前者混杂存在。仅仅用一种方法显示其中一种功能改变，必然会出现结果交叠，导致数据差异。如何解读功能影像数据结果，是我们目前面临的重要课题，也是医学影像科研前沿的所在[31]。
三、预测pCR是不是我们追求的目标？
NOM源于新辅助放化疗和根治性手术后pCR的出现，我们认识到，不经过手术，新辅助放化疗也可以达到根治直肠癌的目的。而且，pCR还与患者DFS和OS间显著相关。然而，针对NOM，只有在根治手术后才能得到病理评价显然是不适用的。因此，我们迫切希望应用临床手段发现可能出现pCR的患者，在根治肿瘤的前提下给患者一个保留器官、保持生命尊严的机会。但是，应用影像方法预测pCR或者说应用pCR验证影像方法的准确性也存在一些问题。首先是时间不对称的问题：一方面，任何临床影像检查与手术后标本固定的时间都存在或长或短的间隔，在这个时间间隔内还可能出现继续有效或肿瘤进展；另一方面，采用NOM，患者辅助放化疗的后续作用仍旧存在，肿瘤可能进一步退缩或进展。这些都是静止的pCR所不能探知的。再者，是技术手段不对称的问题：无论如何，病理与影像不能完全对照分析的技术缺陷是毋容置疑的；而且，不仅PET-CT和DW-MRI所反映的是肿瘤代谢与水分子流动的病理生理现象，形态学影像也是病理生理相互作用的共同结果。如果仅仅使用静止的病理组织学标本评价在体功能及形态学影像，结果自然会差强人意。
基于上述文献分析，我们认为：（1）基线影像学（治疗前）尚不具备预判新辅助放化疗效果的能力；（2）分期越晚、局部危险度越高的直肠癌，越不容易达到cCR，反之，分期越早、局部危险度越低者，越容易取得cCR；（3）与手术治疗效果对比，目前尚无NOM疗效优于手术的研究报告。此时必须问一个问题，在NOM中是否需要预测pCR？冒着疗效上可能受损的风险来决策NOM，必然要有十分清晰目的性，即保留器官并最大限度降低局部复发率，尽可能延长DFS和OS。既然探索的是诊断cCR的方法，就应该与核心目标相关联，而不是用一种方法验证另外一种方法。
因此，在如何选择合适人群进行NOM的临床决策时，应该以'括约肌功能保全'为目标，将患者分为两大类：如果手术必然导致括约肌功能丧失或严重受损的患者，比如超低位直肠癌患者；只要患者有主观意愿，不管疾病分期，均把NOM列为治疗策略，将新辅助治疗列为初始治疗，一旦出现cCR，旋即进入NOM。而新辅助治疗后无法达到cCR的患者，此时手术依然是标准治疗，相信患者也更加愿意接受这个经过努力而无法改变的事实。然而，对于即使手术也对括约肌功能影响不大的患者，比如中高位直肠癌患者，NOM的必要性显著降低。鉴于NOM长期疗效数据缺乏以及各种客观条件，在我国的临床实践中应谨慎开展。针对可能采用NOM的群体可以尝试分为两个亚组：一是疾病程度需要行新辅助治疗，可在新辅助治疗结束后评效选择适用于NOM的患者；二是疾病分期偏早、可直接手术而不需要新辅助治疗的患者，直接手术还是新辅助治疗后NOM，这个得谨慎决策，需要思考NOM的意义何在。此时，尤其需要借助影像学乃至分子标志物等来帮助筛选更能达到cCR的群体。
根据形态学特征，通过高分辨率MRI判断的肿瘤浸润深度、EMVI、CRM及肿瘤位置，进行新辅助放化疗前临床危险度分层，被纳入ESMO指南成为直肠癌分层治疗不可或缺的一部分。而新辅助放化疗后mrTRG可以评估肿瘤负荷改变，共与患者DFS和OS的显著相关。我们认为，mrTRG是目前评价直肠癌放化疗效果更为有效的影像指标，但其价值还需要进一步的临床研究给以证实。
四、小结
若要实施NOM，何种影像学方法能够协助诊断cCR是一个需要解决的临床问题。我们认为，治疗前需发现并规避局部复发及长期生存的危险因素；治疗后应利用影像学指标显示肿瘤负荷改变并预测长期生存。就目前所有影像学方法而言，MRI是最为全面的直肠癌治疗效果影像学评价方法，也可能是未来诊断cCR的最有价值手段之一。
参考文献(略)
|
