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肺癌专场1由广东省人民医院吴一龙教授和吉林省肿瘤医院程颖教授担任主持。广东省人民医院周清教授解读三项研究进展，中国医学科学院肿瘤医院王洁教授进行专家述评。 EGFR活化突变的II-IIIA期（N1-N2）非小细胞肺癌中吉非替尼和长春瑞滨／顺铂中辅助治疗中的对比（ADJUVANT）：一项随机、III期研究（CTONG1104） 深度解读：周清教授背景：大约20-25%的NSCLC患者可以接受以根治为目的的外科手术。纵隔淋巴结N2阳性的患者，中位无疾病生存期和3年无疾病生存率分别为12.2月和23%。顺铂为基础的辅助化疗是II-IIIA期NSCLC完全切除术后的标准治疗。基于既往9项随机对照临床研究的结果，EGFR-TKIs是EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线标准治疗。BR19和RADIANT研究显示NSCLC患者术后辅助EGFR TKIs治疗有一定的疗效。ADJUVANT是第一项前瞻性随机对照比较吉非替尼和长春瑞滨 顺铂（VP）辅助治疗完全性切除术后病理分期II-IIIA（N1-N2）EGFR突变阳性NSCLC患者疗效的临床研究。ADJUVANT研究设计如下，入组II-IIIA（N1-N2）期NSCLC，EGFR活化突变（exon19缺失或exon21 L858R突变），1:1随机分配接受吉非替尼和长春瑞滨治疗，分层因素包括EGFR突变类型和N分期。主要研究终点为DFS。 ADJUVANT研究治疗流程图如下，222例患者参与随机（ITT人群），VP组111例，吉非替尼组111例，随机后接受VP化疗患者87例，吉非替尼治疗患者106例。 ITT人群分析，两组的基线特征均衡。VP化疗组，完成4周期化疗的化疗比例为84%，吉非替尼组完成18个月以上治疗的患者比例为68%，两组的药物暴露如下图。 研究达到主要终点，吉非替尼组的DFS显著优于VP化疗组（28.7 vs. 18.0月；HR 0.60；P=0.005），吉非替尼组DFS延长了10.7个月。3年的DFS率比较，吉非替尼和化疗组分别为34%和27%。 亚组分析显现，各亚型患者均能从吉非替尼的辅助治疗中获益。 常见不良事件分析：≥3级不良事件的发生率吉非替尼组显著低于VP化疗组，两组分别为12.3%和48.3%。常见≥3级不良事件，吉非替尼组为皮疹，ALT升高，AST升高和腹泻，发生率均较低；化疗组为中性粒细胞减少，贫血，白细胞减少，骨髓抑制，恶心，呕吐等。 健康相关生活质量比较，吉非替尼组亦显著优与化疗组。 结论：ADJUVANT研究达到主要研究终点：吉非替尼的疗效显著优于长春瑞滨 顺铂，中位DFS分别为28.7 vs. 18.0月（HR 0.60，P=0.005），3年DFS两组分别为34% vs. 27%。吉非替尼的不良反应于既往报道相似，未发现间质性肺炎的病例。辅助吉非替尼治疗2年合理且安全。目前OS数据尚不成熟，对于N1/N2 EGFR突变型NSCLC切除术后，辅助吉非替尼治疗是一个更加值得推荐的方案。 王洁教授以“Should Adjuvant EGFR-TKIs be Routinely Given to Patients with Resectable EGFR Mutation Positive Lung Cancer”为题对ADJUVANT研究进行述评。 目前，II-IIIA期术后患者推荐的标准治疗方案是辅助化疗，但真正从辅助化疗中获益的人群非常少，多数化疗患者都是陪绑。根据JTO的综述总结，IB期患者，从辅助化疗中获益的比例近卫3%，即便是II期和III期患者，能从辅助化疗中获益的比例也仅分别为10%和13%，如下图所示。 既往，关于辅助EGFR-TKI的随机对照临床研究，BR19和RADIANT都以失败告终，但从RADIANT研究的回顾性亚组分析提示，EGFR突变型患者可能从EGFR-TKI的辅助治疗中获益，但循证医学的证据较低。ADJUVANT研究是第一个在EGFR突变阳性，前瞻性对比较吉非替尼和长春瑞滨 顺铂（VP）辅助治疗完全性切除术后病理分期II-IIIA（N1-N2）NSCLC患者疗效的临床研究。结果显示，吉非替尼对比VP化疗，可以显著延长DFS达10个月。 关于ADJUVANT研究，王教授给出了以下的评论： 1. DFS的延长能不能转化为OS？如果辅助吉非替尼不能显著延长OS，那么说明辅助TKI治疗仅能延缓复发，但是对OS的影响和患者延迟使用（复发转移后的一线治疗）是一样的。 2. 哪一个亚型的患者是EGFR-TKI的真正受益人群？N2 vs N1？EGFR突变的瘤内异质性 vs. 纯的EGFR突变？EGFR突变丰度？是否存在其他预测复发的指标？ 3. EGFR-TKI理想的治疗周期是多长？2年？更长？或更短？ 4. 对于N2的患者仅接受辅助EGFR-TKI是否足够？目前指南推荐N2的患者术后应该接受放疗，那么对于N2患者接受EGFR-TKI治疗后，还需要接受放疗吗？N2各个亚型的患者值得进一步研究。 5. 药物的花费和患者的个人侵向？ 关于辅助EGFR-TKI，王教授提出以下值得思考和探索的问题：DFS是不是OS的有效替代终点指标？哪一类的患者能从EGFR-TKI辅助治疗中获益更多？是否需要联合治疗，如联合化疗，抗血管生成和免疫检查点抑制剂等？如何发现不能获益人群？合适的治疗周期？辅助EGFR-TKI的失败模式？最后，王教授总结道，目前，对于N1／2的NSCLC，没有足够的证据支持给或不给EGFR-TKI辅助治疗，但在临床实践中，对于N2的病人，如果不愿意接受辅助化疗的患者，EGFR-TKI可能是一个合理的治疗选择。 会上，与会专家就ADJUVANT研究展开激烈讨论。ADJUVANT研究是在2009年即开始设计，2011年开始入组，因此研究的开展时间是早于BR19和RADIANT研究结果报道的（分别为2012年和2014年），这也体现了中国研究者前瞻性的眼光和智慧。 吴一龙教授讨论现场答疑解惑讨论中，主要研究者吴一龙教授就OS的问题发表个人观点：ADJUVANT研究是以DFS为主要终点的，因此，OS没有统计学上的前提。如果后续分析OS有延长，那更好；如果OS相等，也可以作出解释。这一点从晚期患者的治疗中，可以提供借鉴，目前晚期NSCLC一线EGFR-TKI治疗的9项临床研究，均未发现OS有延长，仅在后续的汇总分析中，发现EGFR 19外显子缺失的患者能从阿法替尼治疗中得到OS延长。吴教授强调DFS是非常重要的，1个术后病人，1年后出现复发转移和3年后出现复发转移，患者的心理可接受度是存在很大差别的，这个是不能用药物的花费来衡量的。吴教授也回忆道，在IPASS发布的时，大家也纷纷提出，OS数据没有延长，一线使用EGFR-TKI的地位是否确立？但随着后来越来越多的研究报道，渐渐不再提出这一疑问。ADJUVANT研究同时也被选入2017年ASCO年会召开之前的新闻发布会， ASCO候任主席Bruce E. Johnson教授在发布会现场点评这一研究：“该研究筛选出可从靶向治疗中获益的这部分肺癌患者，使他们获得了比化疗更好的疗效及更少的副作用。该研究清晰地显示，我们不止可以用精准医学帮助晚期肺癌患者，也同样可以将其运用到分期更早的肺癌患者中。” 关于EGFR-TKI的辅助治疗时长的设定，是根据入组患者的中位OS来设计的。目前的数据显示，N1的患者，mOS为 21个月；N2的患者， mOS 为9个月，因此研究设计时EGFR-TKI的辅助治疗时间为24个月，略长于N1患者的mOS。目前正在进行的ADAURA研究为什么设计辅助奥希替尼治疗3年呢？主要是因为该研究入组了IB期的患者，而IB期的mOS为30个月，因此，患者需要服药3年。未来，关于最佳的用药时长，是值得后续更多研究的探索，这一点可以从早期乳腺癌辅助他莫昔芬治疗的故事中得到启发。ADJUVANT研究，给了辅助EGFR-TKI一个“出生证”，未来仍可以不断优化。关于大家讨论较多的药物花费，吴教授指出，化疗组患者在复发转移后，仍然需要接受EGFR TKI治疗，这也是需要费用的，而此时患者还需要重新进行诊断，这就增加了额外的花费。因此，以3年时间为单位，两个方案的花费是不会有太大差别的。当然，我们还需要后续更多研究的数据进一步验证和支持，日本的研究计划于明年报道，值得期待。当下，吴教授认为，并不是所有患者的辅助治疗都应该用EGFR TKI，尤其是N0患者。但对于N2的患者，吴教授个人会首选TKI，N1的患者，则不做这一推荐。 Nivolumab±Ipilimumab治疗晚期小细胞肺癌：CheckMate 032中以及队列的首次报告 背景：复发SCLC治疗方法有限，预后不佳。CheckMate032是一项I-II期研究，评估Nivolumab±Ipilimumab治疗复发性SCLC和其他肿瘤的疗效。初步的结果显示了持久的疗效和令人鼓舞的生存。因此，加入一个随机队列评估Nivolumab±Ipilimumab在铂类治疗耐药的SCLC患者中的疗效。CheckMate032研究设计如下： 更新的非随机组显示Nivolumab单药组和Nivolumab Ipilimumab组的ORR分别为11%和23%；中位总生存期分别为4.1m和7.8m。随机队列，Nivolumab单药组和Nivolumab Ipilimumab组分别入组147例和95例患者，两组基线特征均衡。3个月无进展生存和总生存率如下图所示。
小结：BICR和长期随访后发现，非随机组的疗效持久，生存获益明显，2年生存率Nivolumab Ipilimumab组和Nivolumab组分别为26%和14%。在包括了242例患者的随机II期队列中，初步疗效数据与非随机组相当，两组的ORR分别为21%和12%。在不同铂类敏感状态，治疗线数及PD-L1状态患者中均观察到疗效。Nivolumab Ipilimumab组比Nivolumab组3-4度治疗相关不良反应和死亡更多见。目前，正在进行另外的探索性分析（生活治疗，生物标志物）以发现SCLC免疫治疗的疗效预测因子并完善治疗。 二线或三线Nivolumab（Nivo）治疗在恶性胸膜间皮瘤病人中的疗效对比：IFCT-1501 MAPS-2随机对照II期临床试验结果分析 恶性胸膜间皮瘤（MPM）是一类发生率低但进展迅速但恶性肿瘤，目前尚无任何有效但治疗方案，一线培美曲塞-顺铂治疗的中位OS为13-15个月，但培美曲塞-顺铂为基础但化疗方案失败后，无其他有效治疗方案。MAPS-2试验采用随机，非对照的Fleming设计（及随机后，两组相互独立）。研究设计如下，主要终点为治疗12周时的疾病控制率（DCR）。
结果显示，Nivo单独使用组以及Nivo Ipi联合组在二线或三线治疗的MPM病人中均达到主要研究终点，并显著提高了12周治疗的DCR，ITT人群125例数据显示，Nivo组和Nivo Ipi组的DCR分别为39.7%和51.6%。更重要的是，两组患者的mOS比既往报道研究中的OS显著延长，中位随访10.4个月，Nivo组的初步OS为10.4m；Nivo Ipi组尚未达到；需要注意的是，虽然总体而言，药物毒性可控，但联合用药物出现3例药物相关死亡。基于此初步探索，免疫治疗（Niv ／-Ipi）可作为复发性MPM患者二线或三线治疗方案选择。 19个肿瘤相关临床试验招募患者 点击下方图片即可查看详情
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