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7月13日，《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）发表了PIVOT研究长达将近20年的随访更新结果，显示手术相比于观察策略并未显著降低局限性前列腺癌患者的全因死亡率或前列腺癌特异死亡率，与随访12年报道的结果相似。 中国医学论坛报在邀请临床专家解读研究更新结果的同时，与“医统江湖”团队独家合作，特邀医学统计学专家从研究设计和统计分析的角度出发，为您剖析PIVOT研究。 研究介绍 这项研究于1994年11月~2002年1月入组731例临床局限性前列腺癌（T1~T2NxM0）患者，随机采用根治性前列腺切除术或观察的方法予以处理，原定随访至2010年1月，后修改方案将随访时间延长至2014年8月，以评价更长时间的全因死亡率（主要结局）和前列腺癌特异死亡率（次要结局）。主要结果如下。 · 随访19.5年（中位随访时间12.7年）后，手术组和观察组的死亡率分别为61.3%（223/364）和66.8%（245/367）［风险绝对差为5.5%，风险比（HR）0.84，P＝0.06］。归因于前列腺癌和治疗的死亡人数分别为手术组27例（7.4%）和观察组42例（11.4%）（风险绝对差为4.0%，HR 0.63，P＝0.06）。 · 与观察组相比，行根治术的中危前列腺癌患者全因死亡率较低（绝对差为14.5%）；而在低危和高危前列腺癌患者中，两组差异不显著（绝对差分别为0.7%和2.3%，交互作用P＝0.08）。 · 手术组疾病进展后治疗的频率低于观察组（绝对差为26.2%），主要是针对无症状的、局限性或生化指标（前列腺特异性抗原，PSA）进展的治疗。 · 10年后尿失禁、勃起及性功能障碍在手术组的发生率均高于观察组。2年后疾病相关或治疗相关的日常体力活动受限在手术组高于观察组。 临床专家点评  局限性前列腺癌，手术？观察？ 不妨先看看危险度级别 北 刘明  这项研究的主要意义是再次证实了低危前列腺癌患者死于前列腺癌的风险很低，对于这类患者根治性手术治疗相比等待观察/主动监测而言获益不大。这一结论在近期公布的Protec T研究中同样得到证实。目前，主动监测已经作为低危/极低危局限性前列腺癌患者的重要治疗手段而被各大指南推荐，其在减少过度治疗和花费方面的收益非常显著。当然，有20%~40%的患者在主动监测过程中会出现危险度的上升而需要后续治疗，未来的研究需要建立对于这部分患者的预测手段，以减少对他们治疗的延误。 多数研究认为对于中危局限性前列腺癌患者，手术治疗可以改善生存，在本研究中也看到了同样的结果。因此，对于中危患者手术治疗是作为标准治疗推荐的。 本研究中虽然高危患者的预后相对较差，但手术组并没有显示出对观察组在死亡率方面的明显优势，这与其他研究结论有所差别。其原因可能与研究纳入高危患者的比例较低（约15%），以及当时缺乏影像学评估局部分期有关。因此本研究中高危患者的结果会受到更多的质疑，其结果仅仅说明对于高危前列腺癌患者单纯手术治疗可能是不够的。近些年来，以手术为基础结合放疗、内分泌治疗以及化疗的综合治疗取得了很大进展，可能会改善这类患者的预后。  统计专家点评 统计视角看PIVOT研究 复旦大学附属肿瘤医院/医统江湖团队 莫淼  近日，PIVOT研究在2012年公布的10年随访结果基础上，进一步报道了生活质量等健康结局和更长期的生存结局。遗憾的是，近20年的随访依然未能改变根治性手术相比等待观察没有显著降低低危前列腺癌患者的全因死亡率或前列腺癌特异死亡率的结果。 从研究设计和统计分析的角度来看，该研究有哪些值得我们借鉴或思考之处呢？ 首先，与既往研究类似的是，PIVOT研究采用优效性设计，以根治性手术为研究组、观察等待作为对照组进行比较，预期观察到根治性手术的总生存获益。该研究预设了7个基线特征变量的亚组分析，并且逐一检验其是否存在与研究因素的交互作用，结果显示，只有患者基线PSA水平（PSA≤10 ng/ml、PSA＞10 ng/ml）和肿瘤危险度分级（低危、中危、高危）两个变量具有临界统计学意义的交互作用，与12年报道的结果相似。 值得注意的是，本研究入组时仅针对研究中心（site）进行了随机分层，并没有对以上亚组分析因素进行随机分层，这样的亚组分析与随机分层后亚组分析的意义是有所区别的。从结果来看，这两个变量因素在两治疗组间的分布较为均衡，可认为不会引起太多的偏倚，该亚组结果依然具有一定的提示意义。当设计一项新的临床研究时，建议研究者应当事先考虑对重要的亚组因素进行随机分层，这样得到的亚组结果可靠性更好。 其次，关于分析集的设定，本研究报道是基于意向性分析（ITT）的结果。ITT集的原则是随机到哪一组就纳入哪一组分析，不论患者是否接收过治疗、实际接受了何种治疗。对于优效性设计而言，ITT分析很可能稀释两组之间的实际差异，从而得出更为保守的结论，因此优效性研究基于ITT集的结果是最可靠的。与ITT集相对应的是符合方案集（PP），通常只纳入实际接受随机组治疗的患者，因此PP集反映的是理想状态下两组之间的真实差异。在非劣效研究中PP集与ITT集的结果同样重要，若二者结果一致，则可靠性更好。 本研究中ITT分析结果为临界统计学意义，尽管优效性研究并不要求报道PP集结果，研究者不妨同时参考PP分析结果，若PP集存在显著差异，可提示确实存在两组人群交叉（crossover）的稀释效应，虽然不能改变当前研究的结论，但是可以为后续研究提供更多思路。 其实，从PIVOT的设计背景来看，该研究还可以考虑另一种设计——非劣效。由于局限性前列腺癌患者死亡风险较低，而等待观察在减少过度治疗以及相关的功能障碍、毒副作用和费用等方面具有非常多的优点，从统计学角度考虑，它是符合非劣效设计要求的。非劣效设计需要预先设定一个临床可接受的等待观察相比根治性手术最大的劣效界值，同时关注前者相比后者的其他优势如何。一般来说，非劣效设计对于样本量具有较高的要求，该研究若采用非劣效设计需要结合非劣效界值重新估计样本量，并根据入组难度等评估实际可行性，综合各方因素选择最合理可行的设计。 编辑 | 黄蕾蕾（中国医学论坛报） 审校 | 朱骥（复旦大学附属肿瘤医院/医统江湖团队） |
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