妊娠期甲状腺疾病是常见的妇产科临床问题。2017年4月22日~23日，第十届默克中国论坛甲状腺糖尿病峰会在大连召开。会上，来自美国波士顿大学医学院的Elizabeth N. Pearce教授为我们带来了「2017年版美国甲状腺学会（ATA）妊娠期甲状腺疾病诊治指南」的深入解读。
ATA在2011年首次发布了妊娠期甲状腺疾病的管理指南。伴随着该领域研究的深入，ATA在近期对该指南进行了大幅度更新。
据Pearce教授介绍，2011版指南从321项引证文献中提炼出76项推荐，而今年的指南增加到97项推荐，引用文献接近2011版的2倍，多达621篇，足见新版指南的更新程度。
针对新版指南，Pearce教授围绕妊娠期甲状腺功能监测、甲减、甲状腺自身免疫、不孕症和辅助生殖相关甲状腺疾病以及甲亢展开了重点介绍。
妊娠期甲状腺功能检测
TSH在妊娠不同时期参考范围不同。在妊娠早期，由于HCG浓度的增高刺激TSH受体引起TSH水平的降低，而HCG的升高，也会导致FT4轻度增加，因此妊娠早期TSH会降低。
2011年指南将TSH参考值上限定为2.5 mIU/L。然而来自全球超过5万名孕妇的研究数据表明，大部分国家和地区TSH参考值上限均高于2.5 mIU/L，所以指南设定TSH的2.5 mIU/L 参考值可能偏低。
因此，2017版ATA指南推荐，在可能的情况下，应基于各地区人群调查数据建立当地的妊娠期特异性血清TSH参考值范围；另外，用于制定参考标准的人群数据必须来源于无已知甲状腺疾病、碘营养良好且TPOAb阴性的妊娠期女性。
如果没有条件设立因地制宜的参考标准，可考虑将4.0 mIU/L作为妊娠期TSH参考值上限，即在非妊娠成年女性TSH参考上限基础上降低约0.5mIU/L。
孕期由于雌二醇及甲状腺激素球蛋白水平的改变，采用免疫法测定FT4值并不稳定，不能完全反应FT4的真实水平。可采用FT4指数来反映FT4水平。FT4指数通过计算TT4以及T3的摄碘率得出。
通常FT4 不是常规检测，故新版指南建议，在参照妊娠期特异性参考值范围的条件下，TT4检测是代替FT4，判断妊娠期女性甲状腺激素水平的可靠手段。
妊娠期甲状腺功能减退
现已很明确，妊娠期甲减需要及时治疗，争议之处是妊娠期亚临床甲减是否需要治疗。
2000年一项纳入9403例孕妇的研究表明。高TSH（≥6 mIU/L）的孕妇其胎儿的死亡率为低TSH （<6>mIU/L）的四倍。Casey等开展的研究表明，亚临床甲减的孕妇其胎盘早剥、早产、流产、胎儿或新生儿死亡、新生儿呼吸窘迫等的发生风险均有增加。
同时，亚临床甲减组新生儿入住NICU的比例亦有增加。目前大量的文献提示妊娠期亚临床甲减与妊娠不良结局有关。
对于亚临床甲减合并甲状腺自身免疫疾病的情况，一项来自中国的前瞻性队列研究显示孕妇患有亚临床甲减（TSH 5.22-10）合并甲状腺自身免疫疾病，其流产风险较正常甲功孕妇增加了将近10倍。
另外，妊娠期甲减或SCH对胎儿智力发育的影响得到了很多关注。1999年，Haddow等在《新英格兰医学杂志》发表的研究显示，与甲功正常的妊娠妇女相比，未经治疗的亚临床甲减妊娠妇女后代智商评分降低7分，7～9岁儿童的运动、语言和注意力发育迟缓。
2010 Henrichs等的研究认为，早期妊娠轻度及重度甲减的孕妇后代在18个月和30个月的语言表达明显延迟。 最近发表的CATS研究对390例亚临床甲减妊娠妇女在平均妊娠12周3天时启动左旋甲状腺素干预，其后代3.5岁时的智商与未干预组无显著差别。
此研究的阴性结果或与2个原因有关：①妊娠12周启动干预时间过晚;②妊娠妇女亚临床甲减程度较轻，TSH中位数平均3.8mIU/L(对照组为3.2mlU/L)。因此目前妊娠期亚临床甲减对胎儿神经智力发育的影响尚不明确，尚需大规模、设计合理的前瞻性流行病学调查。
因此，2017版ATA指南建议，妊娠期甲减的治疗可参照普通人群，其治疗目标是将TSH降低到妊娠期特异性TSH参考值范围的下半区间，即参考值下限至参考范围中间值。
如果没有特异性参考值可用，应将母体TSH浓度控制到低于2.5mIU/L。对于患有甲减的未妊娠育龄期女性，由于妊娠期间对左旋甲状腺素（LT4）的需求增加，指南推荐，在确认或疑似妊娠时，应建议其立即联系家庭医生获得相关建议；对于正在备孕并使用LT4治疗的甲减妇女，应提前检查TSH水平并调整LT4剂量使TSH浓度处于最小浓度与2.5mIU/L之间。对于正在接受LT4治疗的女性甲减患者，一旦确认或高度怀疑妊娠，可自行将LT4剂量提高最多20%~30%，并紧急通知医疗看护人进行后续的检测和评估。
甲状腺自身免疫
2011年的一项荟萃分析显示，甲状腺自身免疫抗体与早产、流产的风险增加有关。一项前瞻性研究证实，LT4治疗可降低TPOAb+孕妇发生早产或流产的风险，但另一项RCT研究发现LT4治疗降低TPOAb+孕妇发生流产或新生儿住院的风险，但并不降低流产风险。
故新版ATA指南指出，目前尚无足够证据表明LT4能降低TPOAb+、甲状腺功能正常妊娠妇女的流产风险；但考虑到LT4的潜在治疗获益及极小的风险，指南推荐TPOAb+、甲状腺功能正常且有流产史的妊娠女性使用LT4，其初始治疗剂量一般为25-50μg。
不孕症和辅助生殖技术
研究显示，TPOAb+并不降低不孕症和辅助生殖技术（ART）受孕成功率，但与ART后较高的流产风险相关。
现在还没有证据证明LT4可以提高TPOAb+、甲状腺功能正常的女性接受辅助生殖的受孕成功率。但鉴于LT4潜在的治疗获益与极低的风险，ATA建议可以考虑为这类妇女使用LT4，起始剂量为25-50 μg。
另外，两项随机对照研究表明，对患有SCH的不孕女性使用LT4治疗可以显著提高辅助生殖的受孕率和活产率，降低流产风险，故ATA指南推荐，接受试管受精（IVF）或卵胞浆内单精子注射（ICSI）的SCH女性应接受LT4治疗，并需将TSH浓度降到2.5mIU/L以下。
甲状腺机能亢进症
妊娠期Graves’病的治疗是临床的难题，抗甲状腺药（ATD）、碘131以及甲状腺切除术各有优缺点。
有研究表明，妊娠早期使用ATD可能增加出生缺陷的发生风险。考虑到该风险，新版ATA指南推荐，对于初孕的、使用低剂量甲巯咪唑（MMI）或丙基硫氧嘧啶（PTU）治疗的甲状腺功能正常的Graves’病患者，在充分评估病史、甲状腺大小、治疗时长、近期甲状腺功能检测结果、TRAb检验等临床指标的前提下，应考虑停用ATD。
在停用ATD后，应每隔1~2周进行甲状腺功能检测（TSH、FT4或TT4）和临床检查，以确定孕妇和胎儿的甲状腺功能状态；若孕妇甲状腺功能维持正常，可在妊娠中、后期将复查间隔延长到2~4周。
但若孕妇在停药后有较高的风险出现甲亢，可能需要继续服用ATD。ATA推荐使用PTU直至孕16周，使用MMI者应尽早转换为PTU。但若在孕16周以后仍需使用ATD，目前尚不明确是否应使用PTU或转换为MMI。
此外，指南建议，孕期使用ATD治疗时应每隔4周进行FT4/TT4及TSH的监测，并使ATD维持在最小效应剂量，将FT4/TT4维持在正常或稍高于正常的水平。
总结
新版ATA妊娠期甲状腺疾病诊治指南参照最新研究的证据进行了大量更新。首先，新指南将妊娠期TSH参考上限提高到4.0mIU/L；其次，指南推荐妊娠期SCH的治疗应根据TSH水平和TPOAb状态决定；另外，接受ART治疗的女性应接受TSH筛查，对甲减女性使用LT4治疗可以改善ART的效果；最后，鉴于ATD的致畸风险，Graves’病女性在妊娠早期应尽可能减少ATD暴露。
