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抢鲜看:2018修订版《妊娠期和产后甲状腺疾病诊治指南》

2018-08-24  懒洋洋2xl...

   引言    


我国《妊娠期和产后甲状腺疾病诊治指南》2012 年发布至今,新证据尤其是中国证据不断积累,新观念不断提出,更重要的是 2017 年美国甲状腺协会(ATA)指南更新,由此,2017 年,由中华医学会内分泌学分会和中华医学会围产医学分会主持、中国医科大学附属第一医院单忠艳教授执笔对指南进行了修订。在 2018 年 8 月 23 日中华医学会第十七次全国内分泌学学术会议(CSE)年会上,单忠艳教授就修订版指南进行了详细介绍和解读



图1 单忠艳教授


甲状腺疾病的诊断


推荐意见

妊娠期甲状腺相关指标参考范围制定和妊娠期临床甲减的诊断标准沿用 2012 版指南标准。如果不能得到妊娠特异性促甲状腺激素(TSH)参考范围,妊娠早期 TSH 上限的切点值可通过以下方法得到:非妊娠人群 TSH 参考范围上限下降 22% 得到的数值,或采取 4.0 mIU/L。


解读

单忠艳教授等发现,妊娠早期用 TSH 2.5 mIU/L 诊断亚临床甲减,可能会导致过度诊断。2017 版 ATA 指南建议 4.0 mIU/L 为妊娠早期 TSH 上限切点值,而中国的研究数据显示,妊娠早期 TSH 上限比普通人群上限下降约 22%,据此计算所得数值非常接近 4.0 mIU/L,证明该指标也适合中国人群。


图2


妊娠期甲减和亚临床甲减的治疗


●妊娠期甲减


推荐意见

备孕:已患临床甲减妇女计划妊娠,需要调整左甲状腺素(L-T4)剂量,将血清 TSH 控制在正常参考范围下限 ~ 2.5 mIU/L 水平后怀孕。


怀孕:临床甲减妇女疑似或确诊妊娠后 L-T4 替代剂量需要增加大约 20% ~ 30% 。根据血清 TSH 治疗目标及时调整剂量。


产后:临床甲减的妊娠妇女产后 L-T4 剂量应调整至妊娠前水平,并需要在产后 6 周复查甲状腺功能,指导调整 L-T4 剂量。


●妊娠期亚临床甲减


推荐意见

治疗目标:TSH 控制在妊娠期特异参考范围的下 1/2,如若无法获得妊娠特异性参考范围,则血清 TSH 可控制在 2.5 mIU/L 以下。


治疗方案:根据 TSH 水平、TPOAb 是否阳性,选择不同的治疗方案,详见表 1。


表 1 妊娠期亚临床甲减的治疗方案

TSH:促甲状腺激素;TPOAb:甲状腺过氧化物酶抗体;L-T4:左甲状腺素


L-T4 治疗剂量:妊娠期亚临床甲减治疗药物、治疗目标和监测频度与临床甲减相同。可根据 TSH 升高程度,给予不同剂量 L-T4 治疗。当 TSH > 2.5 mIU/L、TSH > 8 mIU/L 和 TSH > 10 mIU/L 时,L-T4 的推荐剂量分别为 50 μg/d、75 μg/d 和 100 μg/d。


解读

妊娠期亚临床甲减可导致多种不良妊娠结局。单忠艳等的一项发现,妊娠早期甲状腺过氧化物酶抗体/抗甲状腺球蛋白抗体(TPOAb /TgAb)阳性显著增加亚临床甲减流产发生风险,提示制定妊娠期亚临床甲减治疗决策时必须考虑 TPOAb 是否阳性。在干预治疗能否改善后代智力的方面,虽有数项研究显示妊娠期亚临床甲减可能导致后代精神发育风险增加,但两项大型随机对照试验(RCT)研究(2012 年 CATS 研究和 2017 年 NIH 研究)均未观察到干预亚临床甲减可改善后代智力,当然,这一阴性结果可能与干预时机较晚(分别为 12 周和 16 周),错过胎儿大脑发育的关键时期有关。


图3


妊娠期低甲状腺素血症


推荐意见

诊断:血清 FT4 水平低于妊娠期特异参考范围下限,而血清 TSH 正常。


干预时机:本指南对妊娠早期是否给予 L-T4 治疗没有推荐。建议查找低甲状腺素血症的原因如铁缺乏、碘缺乏或碘过量等,对因治疗。


解读

妊娠期甲状腺激素水平呈动态变化。T1 期血清游离甲状腺素(FT4)下限较基线值升高约 7%, T2 期后降低约 13%,至 T3 期降低约 21% 。关于妊娠期低 T4 血症是否治疗,国际指南观点不一,我国认为,干预低 T4 血症改善不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的证据不足,建议查找原因并给予对因治疗。


图4


妊娠期甲状腺抗体阳性


推荐意见

监测:甲功正常、TgAb 或 TPOAb 阳性的妊娠妇女应该在确证妊娠时检测血清 TSH,每 4 周监测一次至妊娠中期末。


L-T4 干预:应用 L-T4 治疗甲功正常、TPOAb 阳性、有不明原因流产史的妊娠妇女,可能有潜在的受益,而且风险小。在这种情况下,可以起始 L-T4 治疗,每天 25~50 μg。


硒干预:妊娠期不推荐 TPOAb 阳性的妇女补硒治疗。


解读

已有大量研究证实,妊娠期甲状腺自身抗体阳性增加流产和早产风险,有 2 项研究显示,补充 L-T4 可降低流产和早产风险 52% 和 69% 。另有一篇研究发现,妊娠早期 TPOAb 阳性妇女给予硒制剂干预,可以减少产后甲状腺功能异常(PPTD)和永久性甲减发生率。


图5


妊娠期甲状腺毒症


推荐意见

诊断和鉴别沿用 2012 版指南。治疗方面有较大更新,包括告知甲亢患者一旦怀孕立刻就诊。


备孕:已患甲亢的妇女最好在甲状腺功能控制至正常并平稳后怀孕,以减少妊娠不良结局。正在服用他巴唑(MMI)备孕的甲亢患者,如果可以,建议将 MMI 转换成丙基硫氧嘧啶(PTU)。正在服用 MMI 或 PTU 的备孕妇女,如果妊娠试验阳性,可暂停抗甲状腺药物(ATD),立即就诊,并做相应的甲功和甲状腺自身抗体的检测。


停药后处理:有些患者在确证怀孕后,可停用 ATD。停药需考虑病史、甲状腺肿大小、治疗疗程、孕前 ATD 剂量、最近甲功化验结果、TRAb 水平和其他临床因素。T1 期停药后,如 FT4 正常或接近正常,可继续停药。每 1 ~ 2 周做临床评估和 TSH、FT4 或 TT4 检测。T2 和 T3 期妇女停药后,如 FT4 继续维持正常,可每 2 ~ 4 周监测一次甲状腺功能。根据每次评估结果,决定是否继续停药观察。


应用 ATD 处理:停药后,甲亢症状加重、FT4 或血清总甲状腺素(TT4)、三碘甲状腺原氨酸(T3)升高明显需要应用 ATD,T1 期优先选择 PTU,MMI 为二线选择。既往应用 MMI 的妊娠妇女,若在妊娠早期需继续治疗,如可用 PTU,应尽快转换成 PTU。MMI 和 PTU 的转换比例为 1:10 ~ 20。如果在妊娠早期之后需继续 ATD 治疗,妊娠中、晚期是否将 PTU 改换为 MMI 没有建议。


控制目标:妊娠期监测甲亢控制的指标首选血清 FT4。控制目标是应用最小有效剂量的 PTU 或 MMI,使血清 FT4 接近或者轻度高于参考范围的上限。


解读

丹麦一项大型研究显示,妊娠 5 周末之前终止 ATD 治疗才可能消除后代出现 MMI 和 PTU 相关出生缺陷的风险。妊娠 6 ~ 10 周是 ATD 致后代出生缺陷的危险窗口期,如在妊娠 6 周前停服 MMI,可将风险降至最低;PTU 相关畸形没有 MMI 严重,但发病率相当(2% ~ 3%)。


图6


妊娠期碘营养


推荐意见

评估:评估妊娠妇女碘营养单次尿碘与尿肌酐的比值(μg/gCr)优于单次尿碘浓度。


碘摄入量:备孕、妊娠和哺乳期妇女每天要保证至少 250 μg 的碘摄入量。


补碘策略:根据地区不同制定不同的补碘策略。如每天吃含碘盐,妊娠期不用额外补充碘剂。否则,妊娠期每天需额外补碘 150 μg。补碘形式以碘化钾为宜。开始补碘的最佳时间是计划妊娠前至少 3 个月。


图7


辅助生殖与甲状腺疾病

(指南新增疾病)


推荐意见

对所有治疗不孕的妇女监测血清 TSH 水平。亚临床甲减、甲状腺自身抗体阴性的拟妊娠不孕妇女(未接受辅助生殖),低剂量 L-T4 治疗(每天 25 ~ 50 μg)。TSH < 2.5 mIU/L、甲状腺抗体阳性的不孕妇女(未进行辅助生殖)自然受孕。不推荐应用 L-T4 治疗。亚临床甲减妇女接受体外受精(IVF)或经显微镜单精子注射体外受精(ICSI),推荐应用 L-T4 治疗。TSH 治疗目标应控制在 2.5 mIU/L 以下。TSH 在 2.5 ~ 4.0 mIU/L、TPOAb 阳性辅助生殖的妇女,尽管证据不足,推荐 L-T4 治疗,起始剂量每天 25 ~ 50 μg。


该条的主要证据来自中国 POSTAL 研究,该研究显示,甲功正常单纯 TPOAb 阳性不孕的妇女行体外受精-胚胎移植(IVF-ET),L-T4 治疗不能减少流产发生率、不能提高临床妊娠率和活产率。


妊娠期甲状腺疾病筛查推荐意见同 2012 版


修订版指南的 12 个章节、67 条推荐意见凝聚了专家组的智慧和心血,不仅最大程度地反映了领域进展和最新观点,而且指出了尚存争议有待研究的领域。对新指南的深入学习将极大地给妊娠期甲状腺疾病患者带来获益,并将促进相关领域的研究更加深入。


单忠艳教授对《妊娠期和产后甲状腺疾病诊治指南(2018 年修订版)》详细解读后,北京大学第一医院的高莹教授北京大学第三医院王海宁教授就「孕早期 TSH 2.5~4.9 mIU/L 是否需要干预」这一话题进行了深入辩论。



正方

北京大学第一医院   高莹教授


正方理据:妊娠期 TSH 2.5 ~ 4.9 mIU/L 虽尚未能诊断为亚临床甲减,但有研究显示,此时已存在甲状腺储备功能不足,孕期发生亚临床甲减甚至进展为甲减的风险增加(尤其是 TPOAb 阳性时)。


有国外研究报告,这一水平的 TSH 即使在 TPOAb 阴性也可能增加流产风险。国内研究也显示,该水平的 TSH 合并 TPOAb 阳性可能带来羊水过少、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病等风险的增加。


干预治疗研究关注的对象 TSH 多为 2.5 ~ 10 mIU/L 范围,单独关注 TSH 2.5 ~ 4.9 mIU/L 的研究不多,有研究报告对于 TPOAb 阳性甲功正常女性人群进行干预治疗后可显著降低流产率和早产率。当然也有研究显示对亚临床甲减进行干预治疗可能带来不良事件的增加,但还需更多证据证实。



反方

北京大学第三医院   王海宁教授


反方理据:首先,中国人群数据显示,孕早期 TSH 正常范围较非孕期的上限降低 20%,下限降低 80%,TSH > 2.5 mIU/L 绝非中国孕妇早孕期干预的起点。


其次,国外最新的大型前瞻性队列研究和回顾性队列研究均报告,在甲功正常女性中,孕早期 TSH > 2.5 mIU/L 并不增加不良妊娠结局。中国 POSTAL 研究报告,对抗体阳性、甲功正常人群进行干预治疗未见妊娠结局的明显获益。国外多项研究也报告了类似结果,仅一项含亚临床甲减个体的研究发现 L-T4 干预可降低流产风险。


更重要的,美国 2017 年报告的一项含 5405 例孕妇的大型队列研究发现对 TSH 2.5 ~ 4.0 mIU/L 的孕妇干预治疗增加妊娠期高血压、子痫前期和早产风险。


两项正在进行的 RCT 研究(Tablet 研究和 T4-life 研究)或许会为孕早期 TSH 2.5 ~ 4.9 mIU/L 妇女是否应积极干预提供更多证据。


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