一文看懂甲减、甲亢、甲状腺抗体与妊娠

　　近日，“付锦华生殖免疫之家”连续发布了三篇关于甲状腺功能的文章，包括《怀孕为什么要查甲功？——甲减篇》《怀孕为什么要查甲功？——甲亢篇》《怀孕为什么要查甲功？——甲状腺抗体篇》，原创作者：赵龙。

　　现本号将三篇文章合并转发如下，汇总成《一文看懂甲减、甲亢、甲状腺抗体与妊娠》：

甲减篇

妊娠期甲减对母儿的影响

妊娠期未治疗的临床甲减对母体和胎儿均有不良影响，包括自然流产、早产、先兆子痫、妊娠高血压、产后出血、低体重儿、死胎、胎儿智力和运动发育受损。妊娠期亚临床甲减也增加不良妊娠结局发生的危险，对胎儿智力和运动发育损害是否有关尚有争议。妊娠期亚临床甲减给予L-T₄治疗可降低流产率和其他并发症。甲状腺功能正常单纯甲状腺抗体阳性的妊娠早期妇女流产、早产、后代认知能力发育障碍风险增加。

妊娠期甲减的诊断

由于妊娠期甲状腺激素代谢改变，导致血清甲状腺指标参考值的变化，所以需要建立妊娠期特异的血清甲状腺指标参考范围(简称妊娠期参考值)诊断妊娠期甲状腺疾病。

2017年美国甲状腺学会指南建议，若无妊娠期参考值，甲状腺抗体阴性和阳性孕妇的TSH的正常参考值上限分别为４mIU/L和2.5mIU/L，

妊娠期临床甲减诊断标准为：

TSH>妊娠期参考值上限，FT₄<妊娠期参考值下限。

妊娠亚临床甲减诊断标准为：

TSH>妊娠期参考值上限，且FT₄在正常范围。

妊娠期甲减的治疗

左甲状腺素（L-T₄，优甲乐，雷替斯等）是治疗妊娠期甲减的首选药物。

干甲状腺片和L-T₄/L-T₃混合制剂会引起血清T₄降低，因此不适用于妊娠妇女。服用上述药物的患者，在计划妊娠或发现妊娠尽快改为L-T₄治疗。

既往患有甲减或亚临床甲减的育龄妇女计划妊娠，正在服用L-T₄治疗，调整L-T₄剂量，使TSH在正常范围、最好TSH<2.5mIU/L再妊娠。

治疗的剂量要根据TSH水平决定：

TSH>妊娠特异参考值上限，L-T₄的起始剂量每天50μg；

TSH>8.0mIU/L，L-T₄的起始剂量每天75μg；

TSH>10mIU/L，L-T₄的起始剂量每天100μg。

血清TSH和FT₄/TT₄（甲功三项）应在妊娠前半期每4周监测一次，TSH平稳可以延长至每6周一次，L-T₄剂量应根据TSH水平变化调整。

产后和哺乳

临床甲减患者产后L-T₄剂量恢复到妊娠前水平，妊娠期诊断的亚临床甲减患者产后可以停用L-T₄，均需在产后6周复查甲状腺功能及抗体各项指标，以调整L-T₄剂量。

哺乳的患者可以服用L-T₄，根据一般人群TSH和FT₄参考范围调整L-T₄剂量。

参考文献：

1 中华医学会内分泌学分会，成人甲状腺功能减退症诊治指南，中华内分泌代谢杂志，2017，33（2）：167-180.

2 Alexander EK，etal. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease during Pregnancy and the Postpartum，Thyroid，2017，27（3）：315-389.

甲亢篇

一.妊娠期甲状腺的变化

　　1、在雌激素的刺激下，肝脏甲状腺素结合球蛋白(TBG)产生增加，清除减少。TBG从妊娠6-8周开始增加，妊娠第20周达到顶峰，一直持续到分娩，一般较基础值增加2-3倍。TBG增加必然带来总四碘甲状腺原氨酸（TT₄）浓度增加，所以TT₄在妊娠期不能反映循环甲状腺激素的确切水平。

　　2、妊娠初期胎盘分泌人绒毛膜促性腺激素（HCG）增加，通常在8-10周达到高峰。HCG因其α亚单位与促甲状腺激素（TSH）相似，具有刺激甲状腺作用。增多的甲状腺激素抑制TSH分泌，使血清TSH降低20％-30%，导致妊娠期甲亢综合征。呈一过性，临床特点为孕妇通常8-10周发病，伴有心悸、焦虑、多汗等高代谢症状，易合并妊娠剧吐，血清游离四碘甲状腺原氨酸（FT₄和）TT₄升高，血清TSH降低或不能测及，但甲状腺自身抗体阴性，且过去无甲状腺自身免疫性疾病的病史。

　　3、妊娠早期血清FT₄水平较非妊娠时升高10％-15％。

　　4、因为母体对胎儿的免疫耐受作用，甲状腺自身抗体在妊娠后滴度逐渐下降，妊娠20-30周下降至最低滴度。降低幅度为50％左右。分娩后，甲状腺抗体滴度回升，产后6个月恢复到妊娠前水平。

二.诊断标准

妊娠期甲亢诊断标准为：

血清TSH＜0.1mU/L，FT4＞妊娠特异值参考上限，排除妊娠期甲亢综合征后即可诊断。

三.对母儿的影响

妊娠期甲亢如未得到有效治疗，会增加孕妇子痫前期、心力衰竭等疾病的发生风险；同时会显著提高胎儿早产、出生低体重、流产等不良结果的风险。

四.药物治疗

美国食品药品监督管理局（FDA）对抗甲状腺药物的分类均为D类，因丙硫氧嘧啶（PTU）与甲硫咪唑（MMI）均可通过胎盘。

PTU白蛋白结合率高，胎盘通过率低，半衰期短，故PTU为治疗妊娠期甲亢的首选药。

然而，近年来许多文献报道指出，PTU在治疗过程中可能引起肝炎或肝中毒，造成肝细胞损害，严重者可出现暴发性肝坏死，甚至导致患者死亡，病死率约为25%-50%。

相对于PTU，MMI引起的肝毒性较少见，且主要是轻微的胆汁淤积性黄疸。但MMI与胎儿生长受限、先天性皮肤发育不全、食管-鼻后孔闭锁、气管-食管瘘及面部畸形等先天性发育异常有关。

因此，在妊娠早期首选PTU，妊娠中、晚期首选MMI。

根据药代动力学有关研究，PTU和MMI对应药物剂量为10∶1-15∶1。例如，100mg的PTU约等于10mg的MMI。

治疗妊娠期甲亢，药物剂量不宜过大。因有研究表明，大剂量会抑制胎儿甲状腺功能，刺激其TSH合成增加，使胎儿甲状腺肿大，尤其是在妊娠中、晚期。

妊娠期间监测甲亢的控制指标首选FT₄，应每2-4周监测FT₄、TSH和肝功，使血清FT₄接近或者轻度高于参考值的上限，尽量达到最小有效剂量治疗。一般情况下，起始剂量如下：MMI5-15mg/d，或者PTU50-300mg/d，每日分次服用。

五.哺乳期

由于PTU可能会对母婴产生严重肝毒性，故哺乳期患者首选MMI治疗，PTU作为二线药物。MMI剂量达到20-30mg/d，对于哺乳期母亲及婴儿是安全的。母乳中可检测出低浓度的MMI或PTU，然而根据目前研究显示，哺乳期应用抗甲状腺药物对于后代智力发育无太大影响，基本安全。

六.手术治疗

妊娠是甲状腺切除手术的相对禁忌证，故应明确掌握妊娠期甲亢患者的手术指征。甲状腺手术应避免在妊娠早期和晚期进行，因在早孕期手术，麻醉药可能会引起胎儿畸形，增加流产的风险；而在晚孕期则容易引起早产。然而，尽管妊娠中期的后半期（22-28周）是相对最安全的手术时期，但并不是说没有危险，有研究表明仍有4.5%-5.5%引发早产的风险。

参考文献：

1 中华医学会内分泌学分会、中华医学会围产医学分会2012年《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》。

2 美国妇产科医师协会2015年《妊娠甲状腺疾病临床指南》。

3 美国甲状腺学会2017年《妊娠期和产后甲状腺疾病诊治指南》。

甲状腺抗体篇

甲状腺自身抗体（ATA）

甲状腺过氧化物酶抗体(ATPO)、甲状腺球蛋白抗体(ATG)是确定原发性甲减病因的重要指标和诊断自身免疫甲状腺炎(包括桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎等)的主要指标。一般认为ATPO的意义较为肯定。

日本学者经甲状腺细针穿刺细胞学检查证实，ATPO阳性者的甲状腺均有淋巴细胞浸润。如果ATPO阳性伴血清TSH水平增高，说明甲状腺细胞已经发生损伤。

ATPO阳性与甲减有明显相关，在亚临床甲减人群中，高滴度ATPO水平有助于预测向临床甲减的进展。

ATG在自身免疫甲状腺炎患者的阳性率较低，敏感性不如ATPO；并且ATG不能固定补体，被认为在甲状腺的损伤中没有明显作用；此外甲状腺癌的患者也可以有高滴度的ATG。

因此，ATPO比ATG意义更大。

但是，研究发现ATG单独阳性的女性中，血TSH水平也显著升高。因此，在TSH升高而ATPO阴性者应该检测ATG。我国学者经过对ATA阳性、甲状腺功能正常的个体随访5年发现，当初访时ATPO>50IU/ml和ATG>40IU/ml者，甲减的发生率显著增加。

ATA与妊娠

对于存在自身免疫异常的孕妇，因为胎儿携带了父母双方的相容性复合体抗原，母体会对胎儿发生免疫排斥，从而使自身抗ATA产生增加。

但是对于正常孕妇，由于妊娠是母体对胎儿免疫排斥的一种平衡机制的体现，为了保护胎儿，母体的免疫系统必然做出妥协，产生适度的免疫抑制。因此，诸多研究中也发现妊娠妇女ATPO阳性率显著降低的现象。ATA阳性率随妊娠进程呈下降趋势，分娩后反跳性增高；产后6个月ATA浓度达到高峰。

ATA与复发性流产

虽然诸多研究证实单纯ATA阳性与不良妊娠结局之间存在关联，但其发病机制仍不明确，目前的假说机制主要有4种：

(1)免疫异常：有研究者认为ATA升高是免疫状态异常的标志，与流产或早产等不良妊娠结局并不直接相关，而异常的免疫状态可能导致不稳定的植入过程。

(2)甲状腺激素轻微不足：甲状腺是隐蔽抗原，妊娠期间甲状腺处于高刺激状态。ATA阳性的人群可能已存在甲状腺损害，伴有轻微的甲状腺激素不足，甲状腺激素轻微不足在较为敏感的妊娠期间可能导致一些不良妊娠结局的发生。

(3)胎盘损害：妊娠期胎儿细胞经胎盘转移到母体甲状腺呈微嵌合状态，可能导致ATA对胎盘反应性增高，出现胎盘功能降低，或ATA影响了胎盘激素，如人绒毛膜促性腺激素及人绒毛膜促甲状腺激素，ATA与这些激素发生相互作用而导致流产、死胎等不良妊娠结局。

(4)黄体假说：自身免疫性甲状腺疾病患者血浆中存在多种抗体，通过交叉免疫反应抑制HCG对卵巢黄体上的受体的作用，导致黄体功能不全，并使黄体生成类固醇激素减少，进而孕酮和雌激素产生减少，引起流产。

ATA的治疗

　　1、左旋甲状腺素（L-T₄，优甲乐、雷替斯等)。关于甲减的内容，前面有讲。

　　2、免疫球蛋白。

　　3、糖皮质激素（泼尼松、甲泼尼龙等）。

　　4、微量元素硒（硒酵母，常见的就是西维尔）。

　　5、中医中药（针灸等）。

　　6、手术治疗。

参考文献：

1 王进进，等，中国实用妇科与产科杂志，2014，30（3）：224-227.

2 中华医学会内分泌学分会，中华内分泌代谢杂志，2017，33（2）：167-180.

付锦华生殖免疫之家：

　　1.为复发性流产（习惯性流产）患者提供咨询服务，教育等。

　　2.反复移植不着床，妊娠合并肾病，高血压，狼疮，子痫前期，反复生化妊娠等疾病提供文章，教育及服务。