水飞蓟（Silybummarianum L. Gaertn）是菊科水飞蓟属草本植物，原产于南欧和北非。水飞蓟是一种欧洲民间草药，早在公元前第4 世纪西方就将其提取物用于肝胆疾病的治疗。水飞蓟素（silymarin）是从水飞蓟种子中提取的一种新型黄酮类化合物，主要成分有水飞蓟宾、异水飞蓟宾、水飞蓟宁和水飞蓟亭等。其中，以水飞蓟宾含量最高，生物学活性也最强。基础和临床研究证实，水飞蓟宾具有保肝、抗炎、免疫调节、降血脂和抗氧化等作用，因此被世界各国广泛应用于各种肝脏疾病的治疗中。 随着水飞蓟制剂循证医学证据的积累，水飞蓟制剂已被多部肝病诊疗指南列为抗炎保肝治疗药物。但限于篇幅，上述指南均未就水飞蓟制剂的具体临床应用展开论述，也未能给出详尽的循证医学证据。为此，我们根据临床水飞蓟制剂在各种肝病临床应用的结果作为循证医学的证据，参照肝病治疗诊疗各项指南和共识，结合肝病治疗发展趋势，讨论并撰写《水飞蓟制剂肝病临床应用专家共识》《[ 中国肝脏病杂志（电子版）》2016 年第8 卷第3 期]，以期为临床医生进一步提供更为可靠的用药依据。本期摘选共识中重点内容刊出，以飨读者。 药理作用特点 动物实验证实，水飞蓟制剂对于由四氯化碳、半乳糖胺、醇类和其他肝毒素造成的肝损害具有保护作用，也能改善非酒精性脂肪性肝病的病理学改变。水飞蓟素的保肝作用机制概括如下。 抗氧化作用 水飞蓟素可通过抗脂质过氧化反应，维持细胞膜的流动性，从而保护肝细胞膜；也可抑制中性粒细胞的超氧阴离子释放，来降低炎性细胞所致的肝细胞损伤。还有研究显示，水飞蓟宾能够增加慢性酒精性肝病小鼠体内淋巴细胞中超氧化物歧化酶（SOD）的表达，从而起到抗氧化作用。而且，也有研究报道，水飞蓟宾可以降低活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）等氧化物质的产生。 抗炎作用 水飞蓟宾可降低多种前炎症细胞因子水平，如细胞因子（IL）-8、IL-6、单核细胞趋化因子-1（MCP-1）和肿瘤坏死因子（TNF）-α，从而发挥抗炎作用。该效应是通过抑制IKK-β以及p50、p65 活性，从而抑制NF-κB作用来实现的。 抗肝纤维化作用 多项研究证实，水飞蓟素通过抗氧化和直接抑制各种细胞因子对肝星状细胞（HSC）的激活，实现抗纤维化作用。 降脂作用 小鼠实验证实，水飞蓟宾可降低肝脏内甘油三酯（TG）含量和血清TG、总胆固醇（TCh）水平。而且这些动物实验也显示，应用水飞蓟宾干预后，其肝脏病理学方面（如脂肪变、炎症和肝细胞气球样变）均有不同程度的改善。也有研究提示，该药可降低受试动物的体重。 药物代谢动力学特点 健康志愿者单剂量口服水飞蓟宾70 mg、140 mg和280 mg的药代动力学参数峰浓度（Cmax，ng/ml）分别为1551.9±871.2、2052.8±1056.7 和3946.9±1864.9；AUC0~11h [ng（/ ml·h）]分别为1760.2 ± 604.0、2670.1 ±801.5 和5257.7 ± 1555.2；AUC0~∞ [ng（/ ml·h）]分别为1783.8 ± 605.7、2708.6 ±804.1和5329.2±1545.1；在3个剂量组下，水飞蓟宾的AUC0~11h 和Cmax 与给药剂量均呈线性相关（r=0.9686，P＜0.20； r=0.9625， P＜0.20）。健康人口服水飞蓟宾卵磷脂复合物360 mg（以水飞蓟宾计）后，游离血药浓度峰值为（298±96）ng/ml，峰时间为（1.6±0.3）小时，血中的平均残留时间为（3.6±0.4）小时，AUC0~12h为（881±207）ng（/ ml·h）。与普通水飞蓟宾制剂相比，由水飞蓟宾与磷脂酰胆碱络合而成的复合物口服吸收好，生物利用度显著提高，活性增强，耐受性好，具有肝脏靶向性。 水飞蓟宾口服吸收后迅速到达肝脏，在肝脏中代谢后分布于胆汁中，经胆汁排泄。在体内经Ⅰ和Ⅱ相代谢，其中Ⅱ相代谢为其主要代谢途径。其主要代谢产物为磺酸化和葡萄糖醛酸化代谢物。人口服后体内可检测到的产物有水飞蓟宾单葡萄糖醛酸化代谢产物、双葡萄糖醛酸化代谢产物、单磺酸化代谢产物、葡萄糖-磺酸化代谢产物和O-去甲基水飞蓟宾葡萄糖醛酸化代谢产物。 临床使用建议 一系列随机对照临床研究为临床医生应用水飞蓟制剂进行保肝治疗提供了丰富的循证医学证据，纳入研究的人群包括非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、药物性肝损伤以及慢性病毒性肝炎患者。 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD） 《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》（2010版）建议，NAFLD治疗措施为综合治疗，方案包括辅以保肝、抗炎和抗纤维化类药物。 一项纳入64例非酒精性脂肪性肝炎患者的随机对照临床研究显示，接受水飞蓟素210 mg/d治疗8周的患者较应用安慰剂的患者在肝脏酶学指标方面得到显著改善。另一项随机对照研究比较了二甲双胍、吡格列酮和水飞蓟素对NAFLD的治疗效果，结果显示，治疗后，3组患者中，水飞蓟素治疗组的AST和ALT下降幅度最大。 多项研究显示，水飞蓟素联合维生素E 治疗NAFLD，还能为患者带来胰岛素抵抗和肝脏病理学方面的改善。此外，水飞蓟宾胶囊联合阿昔莫司胶囊和洛伐他汀等药物治疗非酒精性脂肪性肝病，在改善患者临床症状、肝功能、血脂及超声影像等方面疗效确切，安全性良好。 推荐意见1：水飞蓟制剂可有效改善肝功能异常的非酒精性脂肪性肝病患者的肝脏酶学指标。 推荐意见2：水飞蓟制剂与二甲双胍、吡格列酮、维生素E、阿昔莫司和洛伐他汀等药物的联合治疗方案可改善非酒精性脂肪性肝病患者的胰岛素抵抗和肝病理学病变。 酒精性肝病（ALD） 《酒精性肝病诊疗指南》（2010版）建议，ALD治疗原则：戒酒和营养支持，减轻酒精性肝病的严重程度；改善已存在的继发性营养不良和对症治疗酒精性肝硬化及其并发症。 现5项应用水飞蓟素治疗ALD 的临床研究发表，共纳入600 余例酒精性肝硬化患者。结果显示，经过均数为41个月的治疗后，水飞蓟治疗组的4年累计生存率显著高于安慰剂组，且亚组分析提示水飞蓟素对酒精性肝硬化的疗效与肝病的严重程度无关。 推荐意见3：水飞蓟制剂可有效治疗酒精性肝病，对于改善酒精性肝硬化患者的生活质量，延长生存时间具有重要意义。 药物性肝损伤 多项研究证实水飞蓟素能够有效治疗毒蕈（鹅膏毒素）中毒所致肝损伤。一项收集20 年临床资料，纳入2000例毒蕈导致肝功能损伤患者的回顾性研究发现，应用水飞蓟素的病死率为5.8%，而未应用者则高达14.1%。 新近发表的荟萃分析共纳入7项随机对照研究、1612例患者，结果显示，水飞蓟宾预防性保肝治疗组肝功能损伤发生率显著低于常规抗结核治疗组，提示水飞蓟宾对抗结核药所致药物性肝损伤有预防作用。 推荐意见4：对药物所致的药物性肝损伤，尤其是毒蕈中毒所致肝损伤，应用水飞蓟制剂治疗，可恢复异常的肝功能指标，且服用方便，安全性好。 推荐意见5：预防性应用水飞蓟制剂，可减少抗结核药物所致药物性肝损害的发生率，降低治疗药物的停药率，有助于保障原发病治疗的顺利进行。 慢性病毒性肝炎 国内外学者对在慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎患者抗病毒治疗基础上应用水飞蓟制剂的效果进行相关临床研究后发现，水飞蓟制剂可促进慢性病毒性肝炎患者的生物化学指标迅速恢复正常，有助于改善肝炎症状。 慢性乙型肝炎 一项研究纳入122例伴有ALT升高的慢性乙型肝炎患者。结果显示，水飞蓟素联合恩替卡韦在慢性乙型肝炎患者肝功能恢复正常、血清肝纤维化指标下降等方面的作用优于单独使用恩替卡韦。另有研究观察水飞蓟宾联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化的临床疗效，结果显示：恩替卡韦联合水飞蓟宾治疗组患者的肝功能情况和纤维化程度改善均优于恩替卡韦单药治疗组。 推荐意见6：应用抗病毒药物治疗慢性乙型肝炎患者，联合水飞蓟素治疗可在不影响核苷（酸）类似物抗病毒疗效的同时，改善患者肝功能及肝纤维化程度，从而延缓和阻止疾病进展，提高患者的依从性，保证抗病毒治疗的持续性。 慢性丙型肝炎 众多研究表明，水飞蓟宾具有抗丙肝病毒（HCV）作用。虽然目前已有新型小分子直接抗病毒药物（DAAs）大大提高了慢性HCV 感染者的持续病毒学应答(SVR)率，也扩大了治疗人群，但受药物价格及其他原因所限，尚有很多中国慢性丙型肝炎患者无法获得DAAs，对于这类人群，水飞蓟素尚有应用价值。 推荐意见7：对于pegIFN/RBV治疗无应答、不耐受且无法获取DAAs的慢性丙型肝炎患者，静脉注射水飞蓟素可作为一种有效的替代治疗选择。 研究展望 作为一类传统保肝植物药，水飞蓟的安全性数据已相当完备。目前对于水飞蓟制剂的应用主要集中在肝脏保护方面，尤其是NAFLD、ALD和DILI的辅助治疗中。 随着对水飞蓟宾药理活性的研究深入后发现，水飞蓟宾在降血脂、抗血小板聚集、抗肿瘤以及治疗糖尿病并发症方面显示出较好的疗效，但尚需进行符合循证医学原则的临床试验来证实其治疗效果。 专家委员会名单（按姓氏拼音排序）：成军、陈国凤、鲁凤民、陆荫英、南月敏、宁琴、尚佳、谢雯、邢卉春、熊勇、徐小元、闫杰、杨松、于岩岩、张跃新、赵敏 |
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