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狂犬病，致死率100%的神经系统疾病，横扫南极之外的所有陆地，感染对象横跨野生动物、流浪狗和人。青藏高原亦不能免，然而我们了解甚少。其他国家有哪些控制和预防狂犬病的经验？我们如何制定有效的管理方案？ 2015年八九月份，青海某偏远牧区发生多起流浪狗攻击撕咬家畜的事件，2头牦牛被咬伤致死。一位老年孤寡妇女的宠物狗被流浪狗咬伤，之后宠物狗攻击主人，老人一个月后死亡。同村一名年轻妇女被流浪狗咬伤后死亡。 据家属描述，死者怕光，恐声，烦躁不安，吞咽困难。但是没有采集到样本，难以明确判断死亡原因。在后续调查中，研究人员在该地区的野狼、流浪狗、家犬、病死牦牛体内检出狂犬病毒。 那么，狂犬病毒到底是什么？它对青藏高原的人和动物有什么影响？我们如何预防和控制？ 不一定狂、不限于犬的“神经病” 狂犬病毒，弹状病毒科（Rhabdoviridae）狂犬病毒属（Lyssavirus）。其英文名Rabies衍生自拉丁文“疯狂和精神错乱”，属名Lyssavirus来自希腊神话中的吕萨女神（Lyssa），代表愤怒、狂暴、疯狂。 实际上，狂犬病有两种症状：狂暴型和瘫痪型。狂暴型即是人们常常联想到的，患病动物易激动、攻击性强、恐水恐风。瘫痪型症状则表现为肌肉逐渐麻痹，身体瘫痪。瘫痪型狂犬病其实并不罕见，但误诊几率较高，因此不为人熟知。有研究发现，感染狂犬病毒的狗更可能出现嗜睡和迟钝等症状，而被感染的猫科动物更可能出现狂躁和攻击型。 狂犬病毒进入动物体内后，会沿着神经元的轴突逆行。一般以每小时3毫米的速度慢慢爬向中央神经系统，并且在神经元细胞体内增殖。但狂犬病毒究竟如何跨越突触（两个神经元的连接结构），依然是个谜。 图1. 神经元结构示意图（图片来源网络） 狂犬病毒并不会摧毁被感染的细胞，所以神经传递还是活跃的。感染也只会产生最低剂量的病毒物质。在感染初期，这些病毒性物质被限制在神经系统中，不会产生激烈的体液免疫应答反应。 偷偷摸摸占领了人或动物的“司令部”——大脑后，狂犬病毒通过交感神经、副交感神经、颅神经扩散到其他身体组织，包括唾液腺。狂犬病毒在唾液腺腺细胞中大量增殖，最终释放进唾液，等待进入另一个动物的神经系统。 在病毒爬向大脑、动物虽被感染但还未出现症状的时期，称为潜伏期。北美一项研究显示，狗的潜伏期在10天到8个月之间，平均为3-8周；猫的潜伏期从2周到数月，平均是2个月；蝙蝠的潜伏期从3周到209天都有；实验环境中，马感染狂犬病毒的潜伏期是12天，出现症状6天后死亡；牛的平均潜伏期是15天，症状出现4天后死亡；羊的潜伏期则是10天。 感染狂犬病毒的野生动物，其症状和出现症状的时间不同于家畜和猫狗，因此需要格外注意。症状的出现有可能会后延，导致病毒脱落在前、症状出现在后。有记载称，蝙蝠可以在出现症状的12天前开始传播狂犬病毒。甚至，感染狂犬病毒的人还有可能比咬人的动物更早出现症状。 图2. 蝙蝠是极危险的狂犬病传染者（图片来源网络） 寄主不同，狂犬病毒也有不同的变种。在一定地理范围内，狂犬病毒变种对寄主有高度适应性，一般仅存在于特定寄主中。然而经常发生的蔓延感染（Spill over），使病毒能够跨越物种的界限。蔓延感染是指非自然寄主物种感染狂犬病的现象，一般是物种间接触的结果，只波及少数个体，会随感染个体的死亡而迅速结束。 值得一提的是，除了南极，所有大陆都有狂犬病，任何恒温动物都能得狂犬病，并且通过蔓延感染传染给人类。 图3. 世界卫生组织发布的关于预防狗传播狂犬病的信息图 青藏高原上的狂犬病 中国有记载的第一例狂犬病，发生在公元前556年。也就是说，狂犬病在中国存在超过2500年。从20世纪50年代开始，狂犬病成为中国最严重的传染病之一。 中国95%的人类狂犬病例与狗传播有关。实际上，在亚洲和非洲，狗都是狂犬病的主要寄主。但是，近年来中国的野生动物狂犬病例和野生动物导致的人畜狂犬病例增多，特别是在东南和东北地区。我国被发现感染过狂犬病的野生动物和家畜有：鼬獾，貉，蝙蝠，姬鼠，鹿，田鼠，狐狸，狼，猫，猪，黄牛，山羊，绵羊，牛，野牛，驴等。    图4. 左右滑动查看鼬獾、貉和黑线姬鼠（图片来源网络） 关于青藏高原上的狂犬病，信息非常缺乏。研究者曾汇总过2004到2014年间青藏高原的狂犬病例。结果显示，西藏自治区没有发现，而近年来青海省狂犬病卷土重来，在2004年、2007年、2012年和2013年出现过人类狂犬病例。 图5. 2004到2014年中国人类狂犬病例调查。其中黑狗标志表示狂犬病毒的地域性扩散，红圈和绿圈表示野生动物的病毒感染可能来自邻国（Tan, J., Wang, R., Ji, S., Su, S., & Zhou, J. 2017） 那么青海的狂犬病毒从哪里来的呢？在青海流浪狗身上检验出的狂犬病毒，与西藏野生动物身上检验出的病毒，同属一个分支。有人猜测，这可能是蔓延感染的结果，比如狼将病毒传给了狗。但是，病理学研究显示，中国东北与狼相关的狂犬病例，大部分是受狗的蔓延感染，狼不是独立寄主。 当然，公路网建设和狗的交易也可能扩大了狂犬病感染的地理范围，但我们对这方面的信息几乎没有研究。 其实在青藏高原，迄今还没有发现野生动物直接将狂犬病传染给人或家畜的例子。内蒙古和新疆曾报道过染病的狐狸和狼攻击家畜或人，导致狂犬病爆发。但是，狐狸狂犬病，以及跟狐狸相关的人畜狂犬病在中国很少见，可能是因为狐狸数量少，与人畜的接触和互动都很少。 如何控制致死率100%的疾病 历史上，曾广泛使用捕捉、控制、捕杀患病野生动物以及控制生育等方法，减少狂犬病毒的宿主数量。如今，控制狂犬病，主要使用疫苗。 理论上，狂犬疫苗可以100%地预防狂犬病（打过疫苗却仍然狂犬病发作身亡，可能的原因有哪些？）。但你可能不知道，这种疫苗已有近150年的历史。19世纪中期，人们开始研制控制狂犬病的疫苗。巴斯德的兔子实验有力推动了对狂犬病毒感染的理解。他在兔子身上获取减毒狂犬病毒，接种给狗。及至1886年，巴斯德从被感染兔子的脊髓中获取减毒病毒，给人接种狂犬疫苗。 前文说到，狂犬病毒的变种一般只存在于相应的寄主体内。因此，狂犬疫苗可能对部分物种有效，对另一部分物种无效。有的疫苗对寄主很有效，但可能造成其他动物患上狂犬病，那么这种疫苗也不能使用。如果某个区域有多个寄主，那么仅仅控制一种动物身上的狂犬病，对该区域整体的疾病管理效果不大。这就需要病毒学家不断研制适合当地情况的狂犬疫苗。 20世纪60年代末，口服狂犬疫苗（oral rabies vaccination,ORV）问世。其原理是：群体免疫提高到一定程度时，遇到被感染动物的几率就会降低。1978年，瑞士首次结合减毒活疫苗和鸡头诱饵来控制红狐的狂犬病。 图6. 70年代在加拿大安大略被用作ORV诱饵的鸡头，目标物种是红狐（摄影：M. Pedde） 但是如何有效投放ORV，技术进展缓慢。因此，有的科学家专注于研发注射用狂犬疫苗，进而出现了捕捉-接种（疫苗）-释放的控制方式。该方式对浣熊和臭鼬种群成效显著，因为它们很容易捕捉，疫苗也有效。使用吹管注射狂犬疫苗，也曾有效控制了非洲野狗群中的狂犬病。 不过对不易活捉的动物，捕捉-接种-释放方法就没那么有效了。于是ORV又进入科学家的视野。有效的疫苗需要病毒学家去研究，投放系统则需要多部门、跨领域的合作。坐车向窗外投掷包裹着疫苗的诱饵——这会被举报为不明身份人士乘坐政府牌照车辆，向小区投扔核废料；与警方合作从低飞的直升机上“扔”疫苗；结合GIS技术的自动疫苗头发系统，能自动计算疫苗密度并策划航线和投放数量。ORV投放技术取得多次进步，最终成为欧洲和其他地区最有效的狂犬病控制方式。 图7. 工作人员在操作自动空投ORV的机器（Rosatte, R. 2011） ORV的安全性受到严格审查。若目标寄主是狗，所投放的减毒活疫苗必须是对野生动物和其它家畜安全的。即，在服用10倍的推荐剂量后，不能出现或只能出现最低量的病毒排出，并且不能出现长期的疫苗引发的狂犬病感染。另外，还需要实验评估疫苗，验证对非人类灵长类的安全性。 图8. 2010年在安大略使用的蔬菜制作的ORV诱饵，目标物种是红狐、浣熊等（摄影：R. Rosatte） 狂犬病可能成为物种灭绝的推手吗？ 科学家通过数学模型发现，狂犬病对濒危动物的威胁，主要来自病毒的突变和蔓延感染。如果病毒新变种或蔓延感染发生在濒危食肉动物身上，对后者的影响很可能是毁灭性的。 比如，埃塞俄比亚狼就饱受狂犬病的肆虐。1991年到2004年，因为狂犬病，部分狼群死亡率高达70%。科学家最终采用注射疫苗的方式控制狂犬病，缓解狂犬病对埃塞俄比亚狼的生存压力。
图9. 埃塞俄比亚狼（图片来源网络） 研究人员认为，给70%的家狗、野狗和濒危动物注射狂犬疫苗，可以降低狂犬病发病率，进而降低濒危动物的灭绝风险。这种免疫项目对保护濒危食肉动物非常有利，特别是在非洲和亚洲。另外，扑杀与濒危动物同域分布或有互动的寄主，也可能取得不错的效果，促进濒危动物周边非狂犬病寄主物种种群的建立。 与注射疫苗不同，ORV针对狂犬病的某一变种，因此只对某一寄主物种有效。如果在同一区域有多种狂犬病变种和多种寄主，情况就变得复杂。消灭某寄主的狂犬病，也不能阻止蔓延感染和疾病新变种在未来卷土重来，而且疾病还可能从外界重新引入。最终，濒危动物还是处在狂犬病的阴影中。 不过，最近的狂犬病传播模型和实地数据显示，应将扑杀和给寄主物种进行生育控制纳入狂犬病管理计策，以增强ORV的效率。 防患于未然 历史上，对狂犬病的控制常常是在病例出现后采取应对措施，缺乏预估疾病爆发的机制，难以在狂犬病出现之前进行控制与管理。 制定有效的狂犬病管理方案，目标物种的生态学和病毒学知识缺一不可。比如，对加拿大安大略浣熊种群的狂犬病研究，就包括：使用GPS项圈，确定浣熊的家域、居所、交配、运动和互动，确定浣熊的活跃时间；使用标记重捕方法，揭示浣熊在夏天和初秋的活动；使用诱饵接受度调查，确定投放诱饵疫苗的最佳时间(8月和9月)，还发现大部分诱饵会在投放的1-3周内被吃掉。另外，综合浣熊狂犬病例的信息，科学家可以估计浣熊狂犬病的潜伏期；通过基因研究，揭示狂犬病寄主物种的相关信息，找出狂犬病毒在野生动物中的扩散途径。
图10. 浣熊是北美地区狂犬病的主要传播动物之一（图片来源网络） 还有研究发现，自然屏障（如山、河）和免疫屏障（一定程度的疫苗注射）也会影响野生动物狂犬病管理项目的有效性。模型显示，中等程度的群体免疫可能增加狂犬病例，高程度群体免疫的成效会随地表粗糙度上升而下降；低群体免疫在小块和廊道地貌最有效，而高群体免疫在各种地貌都是有效的。因此，实施狂犬病免疫项目时，需要格外注意：数量不足的疫苗接种，可能比什么都不做，导致更多的狂犬病例。 那么，有必要在青藏高原实施狂犬病的研究和管理吗？笔者以为，非常有必要：青藏高原曾经反复出现过人类狂犬病例；流浪狗多，与野生动物和人类都有很多接触；狂犬病的野生动物寄主尚不明确；有文献显示濒危食肉动物雪豹能够感染狂犬病并致死。
图11. 狂犬病毒（图片来源网络） 鉴于程度不够的免疫可能导致更多狂犬病例，实施任何狂犬病控制项目前，应当开展全面的野生动物寄主的生态研究。可供参考的狂犬病管理模式和控制方法很多，但哪种适合青藏高原，还需要探索，也需要研制针对青藏高原动物的狂犬疫苗和ORV。 在狂犬病情况未明的情况下，任何人被狗或野生动物攻击，都应按章程注射狂犬疫苗和免疫球蛋白（有必要的话），将狂犬病对人类的影响降到最低。 参考文献： Green, A. L.,Carpenter, L. R., & Dunn, J. R. (2011). Rabies epidemiology, riskassessment, and pre- and post exposure vaccination. Vet Clin North Am Exot AnimPract, 14(3), 507-518, vii. doi:10.1016/j.cvex.2011.05.012 Mahl, P.,Cliquet, F., Guiot, A. L., Niin, E., Fournials, E., Saint-Jean, N., . . .Gueguen, S. (2014). Twenty year experience of the oral rabies vaccine SAG2 inwildlife: a global review. Vet Res, 45, 77. doi:10.1186/s13567-014-0077-8 Ostrowski, S.,& Gilbert, M. (2016). Diseases of Free-Ranging Snow Leopards and PrimaryPrey Species. 97-112. doi:10.1016/b978-0-12-802213-9.00009-2 Rees, E. E.,Pond, B. A., Tinline, R. R., & Belanger, D. (2011). Understanding effectsof barriers on the spread and control of rabies. Adv Virus Res,79, 421-447. doi:10.1016/B978-0-12-387040-7.00020-2 Rosatte, R.(2011). Evolution of wildlife rabies control tactics. Adv Virus Res,79, 397-419. doi:10.1016/B978-0-12-387040-7.00019-6 Sterner, R. T.,& Smith, G. C. (2006). Modelling wildlife rabies: Transmission, economics,and conservation. Biological Conservation, 131(2), 163-179.doi:10.1016/j.biocon.2006.05.004 Tan, J., Wang,R., Ji, S., Su, S., & Zhou, J. (2017). One Health strategies for rabiescontrol in rural areas of China. The Lancet Infectious Diseases,17(4), 365-367. doi:10.1016/s1473-3099(17)30116-0 Vos, A.,Freuling, C. M., Hundt, B., Kaiser, C., Nemitz, S., Neubert, A., . . . Muller,T. (2017). Oral vaccination of wildlife against rabies: Differences among hostspecies in vaccine uptake efficiency. Vaccine, 35(32), 3938-3944.doi:10.1016/j.vaccine.2017.06.022 Wang, L., Tang,Q., & Liang, G. (2014). Rabies and rabies virus in wildlife in mainlandChina, 1990-2013. Int J Infect Dis, 25, 122-129.doi:10.1016/j.ijid.2014.04.016 |
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