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引言 — 单纯疱疹病毒1型(herpes simplex virus type 1, HSV-1)也称为唇疱疹，是导致口腔黏膜水泡样病变(通常被称为“感冒疮”)的病原体。HSV-1还可引起其他多个不同解剖部位的临床疾病，包括生殖器、肝、肺、眼和中枢神经系统。这些感染可以很严重，尤其是当患者处于免疫抑制的情况时。 HSV-1感染的主要临床表现以及确立诊断的方法将总结在此。临床表现取决于受累的解剖部位，以及临床发作是因原发感染还是疾病再激活所致。HSV-1相关疾病的治疗将单独讨论。 (参见“免疫功能正常患者单纯疱疹病毒1型感染的治疗”) HSV-2感染的临床表现和治疗将在别处讨论。 (参见“生殖器单纯疱疹病毒感染的流行病学、临床表现和诊断”和“生殖器单纯疱疹病毒感染的治疗”) 原发感染 — 黏膜表面或皮肤被HSV-1侵入可使得该病毒进入表皮、真皮，并最终进入感觉神经和自主神经末梢。临床起病常突然，外观呈多个特征性水泡病变，其下为炎性红斑基底。原发感染还可引起全身症状，如发热与不适。一般来说，疾病再激活时症状严重程度和病变数量都要低得多。 (参见下文‘复发性感染’) 病变可有疼痛，并持续10-14日。水疱常在单个解剖部位成簇出现；但也可自体侵染至远处部位[1](参见下文‘其他皮肤表现’)。 虽然症状可能很严重，但大多数原发性HSV-1感染并无症状。回顾性研究表明，仅20%-25%有HSV-1抗体的患者和10%-20%有HSV-2抗体的患者有过口唇或者生殖器感染史[2,3]。通过接触感染者的分泌物或黏膜，可不经意地以病毒脱落的方式将病毒传播给他人[4]。 复发性感染 — 一旦发生HSV感染，病毒会以潜伏状态存活于神经节神经元的胞体内，并且可以再激活。再激活的频率与严重程度由多种因素决定，包括免疫缺陷或应激[5]。 与原发感染相比，除了局部淋巴结肿大，复发性HSV-1很少有全身症状或体征。大部分患者都能察觉到预示病毒再激活发作的前驱症状，如疼痛、烧灼感、麻刺感和瘙痒[6]。在第一批水泡出现前这些症状可持续6-53小时[6]。 不同个体之间的复发形式可有很大差异。但每个患者的具体诱发因素可很好预测，并且病变往往在同一位置复发。 病毒的亚临床脱落在免疫功能正常和免疫功能受损的患者中均常见，这可能是感染者将病毒传播至他人的一个关键因素。 免疫功能正常的宿主 — 复发的持续时间通常比初发短。从前驱症状发作到病变愈合的中位时长约为5日。 再激活的发生率还受病毒亚型与发生感染的解剖部位间相互作用的影响。HSV-1对口腔黏膜有特别的亲嗜性，而HSV-2则更倾向于感染生殖器黏膜。对于口腔和生殖器黏膜同时感染过HSV-1的患者，口腔病变的复发率远高于生殖器病变[7,8]。相比之下，以上两个部位均感染过HSV-2的患者，生殖器病变的复发多于口腔病变再激活。 复发可能也会在诱发因素、复发部位以及随时间推移的复发次数等方面显示出个体可预测性。
免疫功能受损的宿主 — 机体对于HSV感染的初始抑制需要完整的细胞免疫。因此，免疫功能受损的宿主存在HSV复发感染率和严重程度增加的风险。他们还具有感染播散的风险，播散可能累及免疫功能正常的宿主罕有受累的部位，如肺部或胃肠道。内脏播散的死亡率很高。HSV感染严重程度增加的危险因素包括人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染史、恶性肿瘤、器官移植、营养不良、妊娠和高龄[11-18]。 HIV感染 — 晚期HIV感染者(CD4计数＜200个细胞/μL)的复发性和广泛性HSV感染的风险增加。HSV感染可发生于皮肤上任何部位，通常表现为广泛性口腔或肛周溃疡。感染HIV的HSV患者还可发生食管炎、结肠炎、脉络膜视网膜炎、急性视网膜坏死(acute retinal necrosis, ARN)、气管-支气管炎和肺炎[16]。 HSV感染也会对HIV感染产生影响。若存在生殖器HSV病变，则可能会增加经性传播感染HIV的风险。HSV还可影响HIV的病毒复制。频繁的HSV黏膜再激活会导致血浆HIV RNA水平更高[19]，而HSV抑制治疗可使HIV病毒血症出现可测定出的下降。 移植物受者 — 对于既往感染过HSV-1的移植物受者，其再激活率为60%-80%[11]。大多数患者在移植后的最初几周内均可从咽漱液中排出病毒。这些感染可能没有症状，也可能会导致气管-支气管炎、食管炎、肺炎或肝炎。 烧伤和其他皮肤疾病 — 由于严重烧伤或原发性皮肤疾病(如湿疹和寻常型天疱疮)致使皮肤完整性受损的患者，也有发生严重HSV感染的风险[20]。疱疹性湿疹，也称为Kaposi水痘样疹，其特征是已有的皮肤病叠加HSV感染而导致的播散性水疱脓疱疹和糜烂[21,22]。 如果烧伤创面持续发生颜色改变和溃疡，应怀疑该处是否发生了HSV-1感染。HSV-1感染的再激活也可导致病毒播散至呼吸道或内脏器官[15,23]。已有文献描述了在烧伤患者插管后发生的坏死性气管-支气管炎[24]。 口腔感染 — 疱疹性龈口炎和咽炎是初发HSV-1感染的最常见临床表现，而唇疱疹是感染再激活的最常见征象。HSV-1感染的最常见临床表现发生于儿童和成人的口咽部。 儿童 — 儿童原发性HSV-1口腔感染通常表现为疱疹性龈口炎[25,26]。短暂的潜伏期(中位时间6-8日，范围在1-26日间)后，会突然发生发热、咽炎和疼痛的水疱样病变[6]。病变可发生在咽部和口腔黏膜的任何部位，并持续进展数日，最终累及软腭、颊黏膜、舌和口底。可见牙龈炎及病变蔓延至嘴唇和双颊，随之会出现进食、饮水和吞咽困难。儿童可能需要住院治疗以控制疼痛和/或脱水。 常见的全身症状和体征包括发热、不适、肌痛、易激惹和颈部淋巴结肿大，这些表现可持续长达2周。病毒可通过与口腔病灶密切接触而传播。 成人 — 成人原发性HSV-1口腔感染可表现为重度咽炎。在一项纳入了613例大学生的研究中，有5.7%的临床咽炎病例是由HSV-1所致[26]。其主要体征为喉水肿(71%)、扁桃体渗出物(40%)，以及口腔渗出性和溃疡性病变(34%)。其他相关症状和体征可包括发热、不适、肌痛和颈部淋巴结肿大[25,26]。 严重口腔疼痛和发热通常持续2-8日，在此期间水疱会结痂并愈合；而相比之下，颈部淋巴结肿大则可能会持续数周[26]。 累及口腔和唇部的复发很常见，大多数(＞85%)患者在唇缘出现疼痛性病变之前约24小时会出现前驱症状[4,6]。大多数病变较小(＜100mm3)，但较大的病灶可能需要更长的时间愈合[6]。病变大约在8日时从水疱进展到结痂，且最初24小时之后疼痛会显著减轻[6]。复发不伴全身症状。 免疫功能受损的患者 — 对于免疫功能受损的患者，HSV感染可导致慢性黏膜与皮肤的单纯疱疹感染，这种感染可能会扩展到皮肤更深层，导致皮肤易破损和组织坏死。这可导致体格检查时发现剧烈疼痛和非典型外观的病变[27]。出现HSV-1的皮肤黏膜播散时，还应怀疑是否存在阿昔洛韦耐药[28]。 烧伤患者可能出现疱疹性湿疹(也称为Kaposi水痘样疹)，其特点是严重的口腔-面部HSV感染。水疱和脓疱可导致广泛糜烂，继而使愈合过程变得复杂[22]。 鉴别诊断 — 复发性阿弗他溃疡是最常与HSV感染相混淆的一种疾病，这种溃疡发生前从不会有水疱，且仅发生于非角化的黏膜表面，如嘴唇的内表面、颊黏膜、舌腹和口腔前部的颊黏膜皱襞[29-31]。与之相反，复发性口腔HSV-1病变(“感冒疮”)则发生在唇红(即嘴唇的着色部分)的边缘。 (参见“口腔病变”，关于‘阿弗他溃疡’一节) 其他表现为口腔病变和/或严重咽炎的疾病包括阿弗他口炎、梅毒、细菌性咽炎、肠道病毒(如疱疹性咽峡炎)、EB病毒和Stevens-Johnson综合征。对于免疫功能受损的宿主，其他诊断考虑可能包括继发于真菌感染(如组织胞浆菌病)的溃疡性病变。在病因不明时，现有的诊断技术可有助于鉴别HSV引起的溃疡与其他病因导致的溃疡。 (参见“成人急性咽炎的评估”) 其他皮肤表现 — HSV-1可引起皮肤任何部位的原发感染，尤其是当皮肤完整性受损时。原发性感染最开始表现为瘙痒和疼痛这一类典型的前驱症状，接着会出现水泡性病变。相关症状包括神经痛和淋巴结肿大[32]。 还有很多种与HSV-1皮肤感染相关的皮肤表现，这些将在下文讨论。 疱疹性瘭疽 — 手指的HSV感染被称为疱疹性瘭疽，其可作为原发性口腔或生殖器疱疹的一种并发症发生，由病毒侵入被破坏的皮肤屏障所致(图片 1)。在一项研究中，80%的疱疹性瘭疽患儿也有口腔疱疹病变史[32]。疱疹性瘭疽可能是一种职业性危害，发生在反复暴露于感染者分泌物的从业者中(如牙医和卫生保健工作者)[33]。如果不治疗，这些感染可能会在2-3周内逐渐痊愈，但可能会复发[32]。 外伤性疱疹 — 在摔跤运动员和英式橄榄球运动员中也暴发过HSV-1皮肤感染[35,36]。这种类型的皮肤感染被称为“外伤性疱疹”。损伤通常发生在颜面、颈部和手臂。 多形红斑 — HSV-1感染可能引起多形红斑的发作[37]。在多形红斑病灶中检测到了HSV基因组DNA，为这一理论提供了支持(图片 2)[38,39]。 (参见“多形红斑的发病机制、临床特征和诊断”) 疱疹性湿疹 — 特应性皮炎患者具有发生“疱疹性湿疹”(也称为Kaposi水痘样疹)这一皮肤并发症的风险，特别是如果他们正在使用免疫抑制药物以控制其原发皮肤疾病时。 疱疹性湿疹的特征是皮肤疼痛和继发于病毒感染(通常为HSV-1)的新的皮肤病变，其可迅速播散，导致严重并发症和死亡[40]。如果患者的基线湿疹控制较差，有时可能难以同疱疹性湿疹的皮疹相鉴别[41]。 患者可能诉有新的脓疱性病变伴发热。这种表现也与细菌二重感染相符，而细菌二重感染是鉴别诊断的关键点之一(图片 3)。在等待HSV-1的诊断性检测结果时，需要立即使用阿昔洛韦进行静脉抗病毒治疗[42]。 生殖器HSV-1感染 — 虽然以往大多数生殖器HSV感染都是由HSV-2引起的，但HSV-1导致的生殖器感染的比例正在逐渐增大。一项疱疹疫苗研究将3438例HSV血清阴性、且年龄在18-30岁之间的美国和加拿大女性纳入了对照组，在2003-2007年对她们进行了前瞻性随访，发现HSV-1比HSV-2更常引起生殖器黏膜感染[43]。 (参见“生殖器单纯疱疹病毒感染的流行病学、临床表现和诊断”，关于‘流行病学’一节) HSV-1的生殖器感染复发比HSV-2少见，因为HSV-2对生殖器上皮具有特异的亲嗜性。先前发生过HSV-1感染会影响HSV-2感染的临床表现，因为这些患者更可能无症状。 生殖器HSV-1感染通过口腔-生殖器接触传播。HSV-1能够在分娩时传播给婴儿，尤其是当母亲存在原发感染时。这些问题将在别处作更详细的讨论(参见“Genital herpes simplex virus infection and pregnancy”和“生殖器单纯疱疹病毒感染的流行病学、临床表现和诊断”)。 眼部感染 — 原发眼部HSV感染发生于不足5%的患者中，但可因角膜炎和ARN而引起严重病况。 角膜炎 — 在工业化国家中，复发性HSV-1角膜炎仍然角膜盲的一个主要原因[44]。HSV角膜炎呈急性起病，伴疼痛、视觉模糊、眼分泌物等症状。体格检查中可见明显的球结膜水肿、结膜炎、角膜感觉下降和典型的角膜树枝状病变(图片 4)[45]。HSV角膜炎的评估和治疗将在别处讨论。 (参见“单纯疱疹病毒性角膜炎”) 急性视网膜坏死 — ARN是一种罕见的、可能致盲的视网膜疾病，由HSV或水痘-带状疱疹病毒(varicella-zoster virus, VZV)眼部感染所致。ARN的特征是视力下降，可发生于免疫功能正常的宿主、妊娠妇女以及HIV感染者中[46-49]。有文献报道过发生于儿童的双侧ARN[50]。 (参见“Clinical manifestations of varicella-zoster virus infection: Herpes zoster”) 一项研究纳入了28例免疫功能正常的ARN患者，使用聚合酶链反应(polymerase chain reaction, PCR)检测玻璃体和房水标本以评估病原体，得到了如下结果：
其他病例报告也证实了HSV-1脑炎和ARN之间的关联[51]。 结膜炎和睑缘炎 — HSV-1可表现为单侧结膜炎和/或睑缘炎，伴睑缘处发生水疱。相关症状包括球结膜水肿、眼睑水肿和流泪[44]。 脉络膜视网膜炎 — 脉络膜视网膜炎，也称为后葡萄膜炎，是播散性HSV感染的一种表现，可见于新生儿[25,52]。 神经系统综合征 — HSV-1可引起散发性脑炎病例，其并发症发病率和死亡率很高。临床综合征通常的特点是迅速出现发热、头痛、癫痫发作、局灶神经系统体征和意识受损。这一专题将在别处详细讨论(参见“单纯疱疹病毒性1型脑炎”)。 其他多种与HSV感染相关的神经系统综合征包括：无菌性脑膜炎、自主神经功能障碍、横贯性脊髓炎、良性复发性淋巴细胞性脑膜炎和Bell麻痹。这些疾病的严重程度不一。 HSV激活已被广泛认可为大多数Bell麻痹病例的可能病因。在一项研究中，14例接受Bell麻痹减压术的患者中，在其中11例患者的面神经内膜液体和耳肌中检测到了HSV-1基因组，但未在对照组中检测到这一基因组(参见“成人Bell麻痹的发病机制、临床特征及诊断”)。 在原发性生殖器HSV感染时，HSV感染可引起无菌性脑膜炎和Mollaret脑膜炎(一种良性复发性无菌性脑膜炎)。相比于HSV-1感染，这两种临床综合征均更常与HSV-2感染相关。 (参见“成人无菌性脑膜炎”，关于‘复发性脑膜炎(Mollaret脑膜炎)’一节) 文献中已有各种关于HSV感染与横惯性骨髓炎之间关联的病例报告，但这种关联尚未得到充分确认[53]。 原发性生殖器HSV感染可伴发自主神经功能障碍，表现为会阴区感觉过敏或感觉缺失同时伴尿潴留。体格检查可能发现叩诊膀胱体积增加、骶骨感觉降低和直肠张力欠佳(参见“生殖器单纯疱疹病毒感染的流行病学、临床表现和诊断”，关于‘生殖器外并发症’一节)。 肝炎 — 暴发性肝炎是HSV感染的一种罕见并发症。HSV-1和HSV-2都可能是其病原微生物[54]。 风险人群包括新生儿、使用类固醇的患者、HIV感染者、癌症或骨髓增生异常综合征患者，以及妊娠妇女[11,54-56]。也有报道发现，HSV肝炎是肝脏移植后死亡伴肺部和胃肠道受累的一个早期原因[11]。在免疫功能正常的宿主中，同样有HSV相关性肝炎的罕见报道[54]。 HSV肝炎表现为暴发性病情，对于未经治疗的个体通常可致命(死亡率＞80%)[11,56]。临床特征包括发热(82%)、厌食伴恶心和/或呕吐(18%)、腹痛(33%)、白细胞减少(43%)和凝血障碍(20%)[56]。典型的口腔和/或生殖器病变发生在30%的病例中[56]。一些患者有播散性肝外受累的证据，包括肺、淋巴结、脾或肾上腺[54]。 对于无任何皮肤病变证据的患者，HSV肝炎的诊断方法可能包括组织取样(肝活检)或检测病毒血症：
采用阿昔洛韦治疗有时能够挽救生命[11,54]。 (参见“成人急性肝功能衰竭：病因、临床表现和诊断”) 呼吸道感染 — 儿童可能发生会厌炎或喉炎(疱疹性哮吼)伴干咳和喘鸣[33]。大多数患者的疾病呈自限性，持续10-14日，且无并发症。 (参见“会厌炎(声门上炎)：临床特征和诊断”) HSV-1肺炎并不常见，但可见于免疫功能受损的患者，可能继发于气管支气管炎、由上呼吸道直接蔓延所致。在烧伤患者、实体器官移植和造血细胞移植受者、恶性肿瘤患者、妊娠妇女和HIV感染者中，也有过相关病例报道[18,23,58-60]。已在免疫功能正常的患者中罕见地观察到HSV肺炎[61]。 已有文献报道，在使用机械通气的免疫功能正常宿主的呼吸道分泌物中检测到HSV[62,63]。常无法分辨从呼吸道检测出HSV反映的是真性支气管肺炎，还是因从口咽部插管所致下呼吸道病毒污染，亦或是局部气管-支气管的病毒再激活不伴肺实质受累[64]。 HSV食管炎 — 免疫功能受损的宿主具有发生HSV食管炎的风险，该病通常表现为吞咽痛、吞咽困难或胸骨后胸痛。HSV食管炎可能源自口咽部的直接蔓延，或由于病毒再激活并经迷走神经传播到黏膜所致。这一问题将在别处详细讨论(参见“食管的单纯疱疹病毒感染”)。 诊断 — 可通过多种技术诊断HSV感染，包括病毒培养、血清学检查、免疫荧光法或床旁Tzanck涂片。 病毒培养 — HSV感染的诊断通常是基于组织培养鉴定。水疱经酒精擦拭后应使用无菌针轻轻刺破。可用无菌棉拭子拭去水泡液，并置于病毒培养基中。 在水疱出现的最初24-48小时内，其所含的病毒滴度最高(阳性率89%)[6]。然而一般来说，仅在7%-25%的活动性病变患者的分泌物中可能检测到病毒[6]。病毒培养基和玻片应立即送往适宜的实验室，其可在4ºC下最长存储9个小时[6]。特征性细胞病变作用在24-48小时内发生于特定的细胞系中，尤其是当最初病毒接种浓度很高时[65]。 免疫荧光染色 — 通过免疫荧光显微镜检查，也许可从以刮屑制备的涂片中检测到疱疹病毒抗原。由于HSV血清型特异性单克隆抗体的诞生，使得人们可以在组织样本中对分离物进行鉴定和分型，从而使上述技术已经成为可能[66]。包含来源于疑似HSV病灶或神经节组织样本的细胞的玻片应使用乙醇或甲醇固定，并立即送往适宜的实验室。 血清学 — 已有多种血清学检测被用于HSV感染的诊断。包括病毒中和试验、补体结合试验、被动血凝试验、酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)、补体介导的细胞溶解、抗体依赖性细胞溶解和放射免疫测定[67-69]。HSV血清型特异性抗体在原发感染发生后的最初几周内形成，且持续存在时间不确定。血清学检测的应用有限，以下例子说明了这一点：
由于确定HSV的血清亚型有预后意义，故在某些情况下其可能会有所帮助。对于具有生殖器病变史、但就诊时无任何活动性病变的患者，可考虑进行血清学检测。在这种情况下，在试图预测复发风险时，区分HSV-1感染与HSV-2感染可能会有所帮助，因为HSV-1感染的复发率更低。 (参见“生殖器单纯疱疹病毒感染的流行病学、临床表现和诊断”，关于‘诊断’一节) 聚合酶链反应 — 虽然病毒培养仍然是分离HSV的标准诊断方法，但现已研发出实时HSV PCR检测，对于从生殖器溃疡和皮肤黏膜部位获取的临床标本中证实HSV感染，该方法更为敏感。对于具有脑炎症状的患者，确诊HSV-1感染的金标准是通过PCR在脑脊液标本中检测出HSV DNA，PCR具有高度敏感性和特异性。 (参见“PCR testing for the diagnosis of herpes simplex virus in patients with encephalitis or meningitis”和“生殖器单纯疱疹病毒感染的流行病学、临床表现和诊断”) PCR也用于诊断眼部感染，如ARN[49,71]。使用定量PCR确定HSV病毒载量下降对于视力改善是否具有预后作用，这一做法尚在探索之中[72]。 Tzanck涂片 — Tzanck涂片可显示疱疹病毒的细胞病变作用，可用于具有活动性病变的患者。但由于该检测只在结果为阳性时才有所帮助，故其实用性有限。此外，只有病毒培养才能确定是否存在HSV-1、HSV-2或其他疱疹病毒。 此方法的其他缺点如需要专业人员来制备涂片并解读检查结果。以病变刮屑制备的涂片需经乙醇或甲醇固定，再用Giemsa和Wright染色剂染色。若存在多核巨细胞，则表明HSV或VZV感染。宫颈阴道巴氏染色也能显示核内包涵体[65]。 患者教育 — UpToDate提供两种类型的患者教育资料：“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂，相当于5-6年级阅读水平(美国)，可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题。基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长，内容更深入详尽；相当于10-12年级阅读水平(美国)，适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。 以下是与此专题相关的患者教育资料。我们建议您以打印或电子邮件的方式给予患者。(您也可以通过检索“患者教育”和关键词找到更多相关专题内容。) 总结与推荐
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